血糖变异与糖尿病周围神经病变关系的研究进展

过圆红

【摘要】 目前，血糖变异已成为评价血糖情况的一个新指标，并越来越受到重视。大量证据表明，血糖变异和糖尿病周围神经病变关系密切。本文对血糖变异与糖尿病周围神经病变关系的研究进展进行综述。

【关键词】 血糖变异； 糖尿病周围神经病变； 研究进展

【Abstract】 At present，blood glucose variability has become a new indicator for the evaluation of blood glucose，and has been paid more and more attention.There is ample evidence that blood glucose variability is closely related to diabetic peripheral neuropathy.This article summarized the latest research progress of relationship between blood glucose variability and diabetic peripheral neuropathy.

【Key words】 Blood glucose variability； Diabetic peripheral neuropathy； Research progress

First-authors address：Medical College of Nanchang University，Nanchang 330006，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.05.037

伴随着人们生活水平提高及竞争压力的增大，糖尿病患者逐年上升，糖尿病引起的慢性并发症已严重影响患者的生活质量，为延缓慢性并发症的发生，人们将空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、血糖变异作为评价血糖控制好坏的指标。近年来，血糖变异越来越受到大家的重视。临床与实验研究结果均表明，“波动性高血糖”比“稳定性高血糖”危害更大[1]。血糖变异越大，糖尿病周围神经病变的发病率越高。现对血糖变异和糖尿病周围神经病变关系及其可能发病机制做一综述。

1 血糖变异的含义及评估方法

1.1 血糖变异的含义 血糖变异亦称血糖波动，指血糖水平处在峰谷之间的非稳定状态[2]，是神经内分泌调控下的一种生理反应，可分为空腹血糖变异和餐后血糖变异两种。糖尿病患者的血糖变异是由胰岛细胞功能不全、药物及进餐等共同作用所致。糖尿病患者的血糖水平可以表现为多种模式，包括正常的血糖变异和异常的血糖变异，文献中通常是指后者。正常人胰岛细胞功能良好，外周组织对胰岛素反应敏感，在神经、内分泌共同调节机制的作用下，血糖变异范围较窄。《中国血糖监测临床应用指南》[3]推荐，运用动态血糖监测系统（continuous glucose monitoring system，CGMS）评估中国成年人生理性血糖变异，参考值为标准差（standard deviation，SD）<1.4 mmol/L及日内平均血糖波动幅度（mean amplitude of glycemic excursions，MAGE）<3.9 mmol/L。

1.2 血糖变异的评估方法 随着医疗技术的飞速发展，监测血糖变异由原先的指血监测到现在的实时动态血糖监测（RGMS），RGMS通過实时监测人体72 h血糖水平情况，能更好地评价血糖波动情况。为了精确量化血糖变异的程度，可以从进餐相关性血糖波动、日间血糖波动、严重低血糖危险、日内血糖波动四方面进行评价[4]：餐后血糖波动的评估指标包括平均进餐波动指数（MIME）、餐后血糖的时间与曲线下面积增值（IAUC），前者包括餐后血糖的下降百分比（BR）；日间血糖波动的评估指标包括空腹血糖变异系数（FPGCV）、日间血糖平均绝对差（MODD）；严重低血糖危险的评估指标包括低血糖值和低血糖指数（LBMI）[5]；日内血糖波动的评估指标包括血糖水平的标准差（SDBG）、血糖波动于某一范围的时间百分比、曲线下面积或频数分布、最大血糖波动幅度（LAGE）、M-值、MAGE。

2 血糖变异和糖尿病周围神经病变

对于1型与2型糖尿病，前瞻性临床研究显示血糖平均值（以HbA1c的平均值来衡量）与糖尿病慢性并发症关系非常密切[6]。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）和糖尿病控制与并发症实验（DCCT）确立了HbA1c作为糖尿病并发症预测因子的地位。但是，越来越多的证据都表明，血糖变异对糖尿病周围神经病变的发展可能比HbA1c更大[7]。

血糖变异是独立于HbA1c之外的另一个重要的血糖控制评估指标[8]。近年来有许多研究证实，糖尿病慢性并发症的产生不仅与患者的血糖整体水平升高有关，还与血糖的波动性息息相关，其中波动性血糖升高比单纯性血糖升高具有更严重的危害性[9]。许多临床研究均表明，血糖变异与糖尿病周围神经病变关系十分密切。Xu等[10]的研究报告中，表明了血糖变异与在HbA1c控制良好的2型糖尿病患者的周围神经病变的关系。有研究证实，血糖变异对1型糖尿病周围神经病变同样是有害的[11]。在一项纳入了76例糖尿病周围神经病变的临床研究中，进行72 h动态血糖监测，就日内平均血糖波动振幅、血糖最大幅度、血糖标准差以及平均血糖水平进行监测，发现糖尿病周围神经病变严重程度和日内平均血糖波动幅度以及平均血糖水平呈正相关，其中日内平均血糖波动幅度与糖尿病周围神经病变的关系最密切[12-14]。日内平均血糖波动发生的时间越长，次数越多，糖尿病患者的周围神经病变就越严重，预后越差。有研究表明，血糖变异更可能是出席痛性糖尿病周围神经病变而并不是无痛性周围神经病变[15-16]。血糖变异已经被看作是一个特别的危险因素，使糖尿病慢性并发症发生恶化。已经有越来越多的研究证实，血糖变异程度越大，糖尿病慢性并发症发生率越高，并且出现越早，预后越差[17]。

3 血糖变异与糖尿病周围神经病变的可能机制

糖尿病周围神经病变作为糖尿病患者的慢性并发症之一，其发病机制是非常复杂的，可能涉及不同的机制[18]，这些机制可分为葡萄糖依赖性或使用性因素。高血糖、微血管功能障碍、血脂异常与代谢综合征等被认为是糖尿病周围神经病变的危险因素[19-23]。高血糖在众多发病机制中起主导作用，高血糖及其后发的一系列代谢紊乱直接或间接作用于神经组织而引起神经病变。高血糖诱导氧化应激，导致多聚ADP核糖聚合酶活化，这些氧化应激加重葡萄糖波动[24-26]。致使体内产生大量的活性自由基，比如活性氮自由基（RNS）和活性氧自由基（ROS）[27]。传统观点认为，高血糖介导了氧化应激并且通过活性氧自由基的过度表达干扰了正常的内皮功能，这些都通过各种分子机制导致了糖尿病并发症的发生和发展[28]。Quagliaro等[24]和Piconi等[29]证明了波动性高血糖相比稳定性高血糖更加促进了人类脐静脉内皮细胞ROS的过度表达，蛋白激酶活性也显著增加，从而导致细胞的凋亡。而Giannini等[30]发现，波动性高血糖通过影响胰岛素样生长因子以及胰岛素样生长因子凝结蛋白可加剧糖尿病周围神经病变的发展。血糖变异为糖尿病周围神经病变发生的独立危险因素，且致机体炎性因子过度激活，从而加重神经功能损害，临床医师应予以足够重视[31]。

4 血糖变异的防治

4.1 生活方式干预 饮食的质和量均影响餐后血糖水平。高升糖指数饮食可致餐后血糖水平升高，而且增加餐后血糖曲线下的面积。摄入低升糖指数食物和高升糖指数食物可使HbA1c相差0.5%～0.7%。少食多餐，适度运动，控制体重。有研究证实，进行餐后运动可降低T2DM患者餐后血糖水平，降低的幅度与运动持续时间和频率息息相关但很少影响空腹血糖水平[32]。

4.2 加强血糖管理与监测 为了减少血糖变异，就必须提高患者的血糖自我管理意识，加强患者血糖监测，测定空腹血糖、餐后血糖、HbA1c，采用动态血糖仪监测24 h血糖波动情况，为个体化治疗方案提供可靠依据。

4.3 降糖药物选择

4.3.1 单一药物 很多降糖药物都能不同程度地降低空腹和餐后血糖水平，从而能够减少血糖波动。格列本脲、格列美脲、格列齐特缓释片等磺脲类长效制剂降糖药物，每天只需服用1～2次便可以有效控制餐前、餐后血糖水平，且能改善血糖变异的幅度[33]。韩冰冰等[34]研究证实，格列美脲降2型糖尿病患者的HbA1c、空腹血糖、餐后2 h血糖的效果和格列本脲相当，但低血糖发生率较格列本脲明显降低。二甲双胍不仅可以降低平均血糖浓度，而且还可以改善日内血糖标准差与餐前、餐后血糖水平的波动，降空腹血糖较餐后血糖明显增强。阿卡波糖不仅可以使餐后血糖下降，还可以对下一餐前血糖低谷进行补充，减弱了峰谷之间的差距，降低了血糖波动的幅度[35-36]。一项比较胰岛素泵与多点注射治疗的研究结果表明，在血糖达标情况下，胰岛素泵与多点注射治疗在平均血糖水平上无明显差异，但两者的极差和标准差却差异明显，虽然血糖变异都比较小，但前者控制血糖波动范围更窄[37]。

4.3.2 药物联合 同时口服格列本脲、阿卡波糖不但可以改善餐后血糖水平的高峰，且相对单独使用格列本脲治疗上可更大程度改善血糖波动[38]。同样的，格列吡嗪与阿卡波糖同时服用较单用格列吡嗪改善血糖变异的效果显著提升[39-40]。研究通过对比诺和灵N（1次/d）联合诺和灵R（3次/d），发现门冬胰岛素（3次/d）联合甘精胰岛素（1次/d）的日間血糖平均绝对差和平均血糖波动幅度更低，且降低了夜间低血糖的发生率，控制空腹血糖效果更佳[41]。研究对单一使用口服降糖药治疗的2型糖尿病患者后发现，血糖水平控制并不满意，分别加用甘精胰岛素和中效胰岛素后，通过计算最大血糖变异幅度，全天血糖标准差及空腹血糖变异系数，结果证实，甘精胰岛素组患者的血糖变异指数更低[42]。一项研究表明，预混胰岛素与阿卡波糖联用可减少血糖波动，达到“消峰去谷”的作用[43]。

5 展望

为了降低糖尿病周围神经病变的发生率，准确的血糖监测与更好的治疗策略针对血糖水平达标是非常有必要的。通过RGMS实时动态血糖仪监测，能够全面反映患者在不同时间段的血糖水平情况，直观地显示血糖漂移的频率与幅度。采用实时动态血糖仪监测指导用药，可明显增加糖尿病患者的疗效，降低糖尿病并发症的发生率[44]。临床工作中，在降血糖的同时，也要降低血糖变异的幅度，合理选择药物，做到“精细降糖，平稳达标”，才能有效地防治糖尿病周围神经病变，从而提高患者的生活质量，改善预后。血糖变异对糖尿病周围神经病变的影响已经受到很多学者和临床医师的关注，血糖变异致糖尿病周围神经病变的确切机制还有待于进一步深入研究。

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