非甾类抗炎性药物的吸附与分离分析

王校旗，刘红妹

(兰州交通大学 化学与生物工程学院，甘肃 兰州 730070)

抗炎性药物具有良好的消炎、解热和止痛等作用. 越来越多的抗炎性药物作用于人体，参与疾病的治疗，人们把此类药物称为“非甾类抗炎性药物”(NSAIDs). NSAIDs的化学分类[1]包括两大组：非选择性COX(cyclooxygenases)抑制剂和选择性COX-2(cyclooxygenases)抑制剂[2](如表1所列). 尽管其结构差异很大，但NSAIDs均具有共同的下丘脑温度调节复位机制，可以抑制环氧合酶(COX-1和COX-2)的合成，具有解热、抗炎和止痛作用，也被称为非麻醉止痛药或阿司匹林类药物. 大多数NSAIDs都是酸性化合物，pKa在3～5范围内，酸性基团抑制COX的活性并使其失活，主要作用于葡糖苷酸. 值得注意的是，在其抑制选择性的基础上，所有这些药物都有潜在的副作用如肝毒性、造血和肾脏疾病、过敏反应[3-4]，主要副作用涉及粘膜的化学刺激和由抑制前列腺素(PG)的合成进而引起胃肠溃疡(GI)[5]. 长期使用NSAIDs对人体健康造成不良影响，如胃肠溃疡、再生障碍性贫血、心血管危险、血小板聚集抑制和肾功能病变等[6-7].

表1 NSAIDs及其代谢产物的化学分类、名称和结构Table 1 Chemical classification, names, structures, and metabolites of NSAIDs

续表1

给药后NSAIDs只有一小部分作用于人体，其余作为母体化合物和代谢产物的混合物被排出体外[8]. 如世界上广泛使用的抗炎药物布洛芬，只有少量参与疾病的治疗，15%被人体转化为母体化合物排出，26%作为羟基布洛芬排出，43%作为羧基布洛芬排出[9]. 此外，这些生物活性化合物的残留物也可以通过不同的传输途径进入环境，如制药厂制药过程中废水的排放[10]. 由于它们自身亲水性和稳定性，NSAIDs倾向于保留在水相中且不被污水处理厂(STP)完全除去，它们及其代谢物经常在地表水中被检测出来. 在一些STP流出物中发现萘普生质量浓度高达1.5 μg/L，布洛芬高达85 μg/L[11]，而且双氯芬酸的去除率较低，仅为15%～69%[12-13]. 所以，在面对NSAIDs分离检测及其去除的问题上，研究人员依然任重而道远.

1 NSAIDs分离检测技术

生物样品具有复杂性、涉及大量潜在干扰物和目标分析物浓度低等特点，因此直接进行分析比较困难[14]. 为了克服这些缺点，许多研究工作集中在设计有效的提取程序上.

1.1 GC的分离检测技术

因为气相色谱仪成本低廉，可在实验室内广泛应用，因此，最初文献报道中，大多数用于分析药物残留的方法都是GC-MS联用. 伴随着固相萃取(SPE)和固相微萃取(SPME)技术的发展，此类技术也应用于抗炎药物的分析. Moeder等[15]开发了固相微萃取程序，随后进行GC-MS分析，监测废水中一系列极性、生物活性的物质，并且研究布洛芬的对映选择性代谢. 文中选择使用的SPME具有比SPE更快的速度、更小的样品体积、完全无溶剂、易于自动化和高富集因子、在气相色谱热注射器中提取分析物具有更好的热解吸性等优点. 然而，在实际样品中，大量有机物质可能阻塞纤维表面，进而影响SPME的分析. 其另一个缺点是高的检出限(LODs)，NSAIDs化合物的极性导致宽的色谱峰. 在此基础上，Ollers等[16]提出GC-MS多残留的方法，用于同时分析环境水样中的中性、酸性药物和农药. 文中使用新的吸附剂Oasis HLB，实现了一步式固相萃取的定量回收. 此法虽然降低了检出限，但萃取过程中加入用于干燥洗脱液的硫酸钠，需要仔细小心的去除，避免在将样品注入GC系统时堵塞针头. 为了克服NSAIDs药物极性的问题，Rodrí Guez等[17]用N-甲基-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(MTBSTFA)作为重氮甲烷的替代物来进行衍生化，同时测定污水中5种NSAIDs药物. MTBSTFA除了具有更高的热稳定性和水解稳定性之外，另一个优点是增加分析物的分子量，从而提高了色谱分离和MS检测性能. 不仅如此，Koutsouba等[18]描述在希腊不同城市污水中分析双氯芬酸、布洛芬和其他极性药物的方法. 文中使用SPE(C18)回收目标分析物，用五氟苄基溴衍生化后进行GC-MS检测. 此法能够在质量浓度为560 ng/L情况下分析鉴定所有样品中的双氯芬酸. Weigel等[19]测定了7种不同的聚合物SPE吸附剂，以便从中性pH的水中提取酸性、中性和碱性分析物，除羧基-布洛芬外，所有的分析物在使用Oasis HLB后获得高的回收率. 方法在较低的pH下，实现了目标物的定量回收. 此外，所有污水样和海水中都检测到布洛芬及其羧基和羟基代谢物，总质量浓度高达7.7 ng/L，

1.2 LC的分离检测技术

2011年，Jedziniak等[20]开发用于检测广泛范围的NSAIDs的LC-MS-MS方法，所有NSAIDs在Phenomenex Luna C8(2)柱上得到分离. 文中使用LC-MS-MS阴离子(酸性NSAID)和阳离子(安乃近代谢物)模式进行分析，在乙酸铵的存在下，用乙腈从牛奶样品中提取分析物. 实验室重现性在7%～28%的范围内，精确度范围为71%～116%. 这也是首次能够检测牛奶中双氯芬酸残留，且低于最大残留量0.1 μg/kg(MRL)的方法.

1.3 ESI分离检测技术应用

电喷射离子化(ESI)技术的快速发展，也被试图应用于NSAIDs的检测中. Farré等[24]描述一种通过SPE-LC-ESI-MS进行毒性研究和化学分析的组合方法，应用于加泰罗尼亚(西班牙东北部)的地表水和废水样品. 文中在离子抑制模式下进行色谱分离，在阴离子模式下检测分析物，与LC-MS和GC-MS方法进行了比较，发现它们具有良好的一致性，区别是LC-MS无需对极性化合物进行衍生，便可直接分析. 同时，Miao等[25]提出SPE-LC-ESI-MS-MS方法测定STP废水中的酸性药物，在负离子模式下进行检测，用一个多反应监测(MRM)转换进行量化，使得能够在STP流出物中检测ng/L水平酸性药物. 其中乙酸铵作为离子对试剂，虽然它提高了负离子模式下的ESI性能，但却由于流动相添加剂浓度较高(20 mmol/L)导致ES信号弱化. 此外，Hilton和Thomas[26]使用SPE-LC-ESI-MS方法分析污水和地表水中13种药物及其代谢产物. 文中在MRM模式下对双氯芬酸和甲灭酸进行定量分析，在选择离子监测(SIM)模式下对布洛芬和乙酰氨基酚定量分析，通过降低过量的乙酸铵浓度(40 mmol/L)来获得较低的LODs. 方法用于检测英国排放的污水和地表水，检测到两种水质中甲芬酸和双氯芬酸的质量浓度在65～1 100 ng/L，并且污水中检测到布洛芬的质量浓度高达3 800 ng/L.

1.4 CEZ分离检测技术的应用

毛细管区带电泳(CZE)技术的发展被应用于NSAIDs的分离检测中. Macià等[27]使用SPE毛细管区带电泳联合二极管阵列检测(DAD)作为HPLC替代方法，用于分离水样中的NSAIDs. 为了提高CZE灵敏度，使用电渗流量泵(LVSEP)，运用大容量样品堆叠柱内预浓缩，将样品引入水中毛细管中，向运行缓冲液中加入电渗流调节剂甲醇，在反向电位下除去样品基质，阴离子分析物由于不能转化极性而被分离. 该方法在线浓缩药物并保持高分辨率，检出限在ng/L范围.

现阶段研究出现了一些新的NSAIDs药物检测技术. Rau等[28]开发一种无标签光学生物传感器，用于测定牛奶中的双氯芬酸. 文中采用反射干涉光谱作为检测方法，缓冲液中开发使用免疫传感器，并优化相关灵敏度、选择性、稳定性和再现性. 该研究将测定方法应用于复杂牛奶基质中，结合抑制试验，在缓冲液中检测到双氯芬酸，检测限为284.2 μg/L，定量限为493.3 μg/L. 通过对比回收率，证明其片内及片间良好重复性，利用优化表面改性和评估方法，可以成功规避基质效应.

综上所述，NSAIDs分离检测方法包括LC-MS-MS、SPME-GC-MS、SPE-GC/LC-MS、L-L-L-SPE-LC、LC-MS、SPE-LC-ESI-MS、PIF-LC和毛细管电泳等技术. 这些分析技术都可用，其中与GC联用的分析技术最常用. 但是由于大多数NSAIDs具有酸性基团和较强的极性，分析物只能在衍生化后，变为极性较弱或更易挥发物质，才能用于GC分析，比较耗时，且常规分析中存在大量样品衍生化困难、可重复性很小的问题，所以分析痕量物质，GC通常不会作为首选方法. LC-MS技术联合大气压力电离(API)接口(电喷雾，大气压力化学电离和大气压光电离)和不同类型分析仪，是一种功能多样和性能良好的环境分析技术，可以替代GC-MS技术，唯一缺点是采购和维护的成本高昂. 另外，毛细管电泳技术，例如CZE、微乳液电动毛细管色谱(MEEKC)和胶束电动毛细管色谱(MEKC)已被证实适用于NSAIDs分析[29-32]. 由于其具有高效率、快速分析以及与MS检测联合的优点，有望成为良好的检测技术，但是其缺点在痕量水平分析中，对分析物具有低的检测能力，受限于毛细管中样品体积的量和在线UV检测中有限光程长度.

由于目标分析物具有复杂性和低浓度的特性，且分离检测技术已趋于成熟，许多研究都注重在分析物预浓缩上，而SPE[33]和SPME[34]正是预浓缩良好的应用方法. SPE是近年发展起来的样品预处理技术，由液固萃取和液相色谱技术相结合而来，主要用于样品的分离、纯化和浓缩，与传统液液萃取法相比较可以提高分析物的回收率，更有效的将分析物与干扰组分分离，减少样品预处理过程，操作简单、省时、省力. SPME是从SPE中延伸出来的预处理技术，它克服传统样品前处理技术的缺陷，集采样、萃取、浓缩、进样于一体的优点，大大加快分析检测速度. 应用SPE和SPME时，都涉及宏观或微观纳米材料作为吸附和预浓缩介质的探究，所以寻找新的、合适的介质材料对NSAIDs吸附处理是目前最重要的任务.

2 NSAIDs分离吸附材料

许多处理方法对废水或污水处理厂流出物中的NSAIDs进行处理. 包括凝结絮凝[35]、生物膜反应堆中生物降解[36]、高级氧化过程[37]、如臭氧化、光解或光催化[38]、吸附[39-41]. 上述方法中，吸附是最有效、最有希望的处理方法，它具有许多优点：(1)可以处理痕量污染物；(2)吸附效率高；(3)易于设计和操作；(4)不受基质毒性影响；(5)适用于批次和连续处理过程；(6)吸附剂可再生重复使用；(7)处理成本较低[42].

2.1 MOF材料的应用

金属有机骨架(metal-organic frameworks，MOFs)的发现可以说是一个里程碑式的存在，越来越多的研究人员对其进行各种相关物理化学研究. 简单来说，MOF是一类新型多孔材料，由金属和有机配体自组装形成，其组成和结构丰富多样，且由于比表面积大、热稳定性好、孔道结构有序、孔径可调控、在孔内和表面可进行官能团修饰等诸多特性，决定这类材料可作为潜在吸附剂对水体环境污染物进行处理(如图1所示). 如Wang等[43]描述了一种磁性固相萃取(MSPE)与超高性能液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)联用的方法，定量测定污水和环境水样中8种非甾类抗炎药. 文中直接使用Fe3O4/MIL-101(Cr)磁性纳米复合物分析不需预处理的50 mL水样. 在最佳条件下，UPLC-MS/MS检测结果如下：(1)线性校准图，通常从0.1(0.2、0.05、0.02)到50 μg/L范围，它取决于化合物本身；(2)检测限在3～60 ng/L；(3)回收率为81.2%～116.8%，相应标准差为0.4%～10.8%. 同时， Zhang等[44]描述一种简便无模板“溶胶-冷冻”的方法，成功制备具有三维(3D)结构石墨烯气凝胶(GA)支撑的金属有机骨架复合物. 合成混合气凝胶中，MOF颗粒均匀分散在3D石墨烯片相互连接的大孔骨架中，结合SPE，对环境水样中5种NSAIDs药物进行分析，结果获得较高的回收率、低LODs和高精度. 而且合成的MIL-101@石墨烯混合气凝胶可用在基质辅助激光解吸/离子化飞行时间质谱(MALDI-TOF-MS)中，分析蛋白质选择性富集和脱盐，显示出对核糖核酸酶A(RNaseA)选择性富集，同时排除混合基质样品中细胞色素C(Cyt C)和溶菌酶(Lyz)，这可能是因为蛋白质与MIL-101中带正电的CUS之间的静电排斥作用.

图1 MOF材料结构图Fig.1 Structure diagrams of MOF material

2.2 碳材料的应用

碳材料包括石墨烯和活性碳等，类似MOF，石墨烯和生物碳具有很大的比表面积和较多的介孔位点，可作为吸附剂，广泛应用于污染水体处理过程中(如图2所示). Banerjee等[45]使用氧化石墨烯纳米片作为吸附剂，对水溶液中的布洛芬(IBP)高效吸附提取. 试验起始IBP的质量浓度为6 mg/L，吸附剂剂量为1.00 g/L，溶液pH为6，搅拌速度为180 rpm，处理时间为60 min，温度在 308 K，结果显示IBP去除率高达98.17%，产生的相关系数最高值符合Langmuir吸附等温线模型. 动力学研究表明，该过程以二级动力学为指导. 热力学研究表明，石墨烯氧化物纳米片对布洛芬吸附是自发的吸热过程，表明氧化石墨烯是一种有效的吸附剂. 同时， Jung等[46]基于各种混合“合并下水道溢流”(CSO)条件下，描述一种活性生物炭和硫酸铝作为吸附剂对乙酰氨基酚和萘普生凝结吸附的方法. 由于活性生物碳的碳质结构和表面特性，对乙酰氨基酚和萘普生吸附后，通过核磁共振分析，结果发现生物炭比商业活性碳表现出良好的吸附性能，活性生物碳去除率分别为94.1%和97.7%，商业活性碳去除率分别为81.6%和94.1%. 相比于吸附乙酰氨基酚，活性碳对萘普生有更高的吸附亲和力，因为萘普生可以占据更多的活性吸附位点. 类似的Bahamon等[47]描述一种使用活性碳(ACs)去除环境水样中IBP的方法. 该法基于宏观标准蒙特卡洛(GCMC)分子模拟方法，建立一种物理规律模型，来揭示活性碳与布洛芬之间的相互作用原理. 文中基于随机填充弯曲碳薄片，使用具有不同数量环、缺陷和极性-氧化位点芳族烃分子单元纳米多孔碳，开发新的碳素材料分子模型. 该模型能够成功预测药物吸附性能，模拟吸附容量与试验报告值高度一致. 同时，Iovino等[48]通过建模分析，对活性碳上吸附IBP机理进行相关研究. 文中通过批量试验研究IBP浓度、pH和温度对平衡吸附性能影响. 试验数据分析集中在pH和温度对溶液中IBP解离等级的影响上，其中存在电离的IBP([A-])，也存在非电离形式的IBP([HA]). 结果显示，活性碳对非离子化IBP吸附能力最高，在较低pH和较高温度下， IBP解离度较低，可以观察到吸附能力总体增加. pH的影响也与活性炭pHPZC有关，当IBP解离度较高且溶液pH高于pHPZC时，带负电荷的活性炭表面和带负电荷的IBP之间排斥作用增大，显着降低活性碳对总IBP吸附能力.

图2 活性碳和石墨烯的结构图Fig.2 Structures of activated carbon and graphene

2.3 硅类材料的应用

研究人员致力于各种吸附材料的开发研究，硅类材料就是其中一种. 由于其特殊的物理化学性质，硅类材料受到了广泛关注. Jana等[49]使用聚氨酯泡沫废料(PUFW)和预陶瓷聚合物新型复合方法，制备开孔SiC泡沫. 与陶瓷浆料常规复制导致中空支柱方法相反，预陶瓷聚合物可以均匀地膨胀在聚氨酯泡沫结构中，在热解过程中形成致密支柱. 文中研究其对NSAIDs药物及其代谢物液相吸附，结果表明吸附效率随接触时间的增加而增加，吸附现象由慢动力控制. Gaán等[50]使用不同比例酮洛芬(KET)作为模板分子，氨基官能化SBA-15作为载体，合成两种分子印迹介孔二氧化硅(MIS)，即SBA-15-MIS-1和SBA-15-MIS-2. 试验结果表明，SBA-15-MIS-1对KET、萘普生和卡洛芬吸附回收率在50%至60%之间，几乎相等，而维达洛芬在同样条件下有最低的回收率，可能是因为该化合物结构与其他NSAIDs药物结构都不相同. 相比之下，SBA-15-MIS-2对KET具有更好选择性，对于其他NSAIDs药物的回收率都低于52%. 这种高选择性归因于介孔二氧化硅中印迹空穴效应，它可以提高吸附选择性，因此，SBA-15-MIS-2型吸附剂具有更好的分子识别能力、高选择性、良好的应用前景.

2.4 其他吸附材料的应用

研究人员利用蒙脱石优异的吸收性和强的吸水膨胀性能，用来处理环境污染水体. Boukhalfa等[51]使用有机K10蒙脱石(MK10)作为吸附剂除去环境水样中双氯芬酸钠(DS). 文中在K10蒙脱石中插入有机阳离子十六烷基三甲基溴化铵(C16)，制备有机K10蒙脱石-C16(MK10-C16)，吸附数据与Langmuir等温线吻合良好. 试验结果表明，有机K10蒙脱石显示出对DS强的亲和力，最大吸附量可达63.33 mg/g. 此外，Qurie等[52]使用阳离子表面活性剂十八烷基三甲基铵(ODTMA)和带负电的粘土(蒙脱石)制备一种新型ODTMA-胶束-粘土配合物，其特点在于具有大量的正电荷和疏水位点，作为吸附剂去除环境水样中抗炎药及重金属Cr(VI)，其中用砂和ODTMA-胶束-粘土配合物混合制成过滤柱进行试验，完全去除了吸附的双氯芬酸、萘普生和萘普生代谢物. 而且，在一般环境的pH和温度下，ODTMA-胶束-粘土配合物将水样中重金属Cr(VI)也完全去除.

Hossein等[53]以磁性层状双氢氧化物(LDH)-多糖离子交联聚合物为基础，开发一种有效阴离子交换平台，对双氯芬酸进行吸附. 磁铁矿CaAl-纤维素与表氯醇(EPH)和吡啶反应，离子液体插入基体表面以增加对双氯芬酸吸附效率. 试验结果表明纤维素离聚物和层状双氢氧化物离聚物吸附能力比原纤维素和LDH高5和1.5倍，这可能是因为阴离子交换和离聚物Π-Π键之间相互作用. 纤维素表面上的离聚物密度较高，相对于LDH-离聚物显示更高的吸附效率，而且纤维素-LDH离聚物显示快速吸附动力学，可在2 min内达到平衡，最大容量为268 mg/g. 该值高于单个纤维素离聚物和LDH离聚物，这是因为双氯芬酸吸附中纤维素-LDH离聚物组分之间存在协同作用. 同时， Rahim等[54]通过两步催化溶胶-凝胶法，制备一种新型溶胶-凝胶杂化的甲基三甲氧基硅烷-巯基丙基三甲氧基硅烷(MTMOS-MPTMS)复合物，分析测定水样中双氯芬酸钠、酮洛芬和甲芬那酸. 在最佳吸附条件下，新型MTMOS-MPTMS显示良好的线性范围：1～550 g/L，良好的重复性：RSD为1.4%～6.0%，n= 3. 且S/N=3时，获得较低检测限：0.10～0.29 μg/L，S/N=10时，定量限为0.33～0.89 μg/L.

综上所述，关于NSAIDs药物吸附处理的多种材料效果都比较好，尤其是各种MOFs及各种石墨烯结构物吸附量较大，这在于它们本身特殊物理化学性质，如高比表面积、独特的形态、化学结构、良好的电学、热力学性能和较高的机械强度，且石墨烯具有大的离域π电子系统，可以与抗炎药物形成强相互作用. 但其也存在一些限制，比如成本较高、对NSAIDs药物种类的选择性较差. 所以在寻求新的吸附材料时，不仅要考虑材料的物理化学稳定性和比表面积的的大小，还要考虑材料本身对NSAIDs选择性的强弱，这也凸显了无机纳米、微米材料的重要性，也是在今后研究中寻求新吸附材料的重要支点. 所以在未来的研究中会着重在无机纳米、微米材料中寻求到合适的吸附材料.

3 结论

非甾类抗炎性药物作为一种新兴的药物污染物，且用量随着生活节奏的加快会越来越大，进而会以食品安全问题和环境污染问题呈现在人们面前. 各种新型技术应用于对其吸附处理上，其中固相(微)萃取以其简便、高效、易于自动化等优势脱颖而出，但萃取材料本身的一些不足限制了该技术对非甾类药物的进一步研究. 新型材料及其良好制备技术的不断开发必然会推动材料本身对非甾类药物高效、高选择性吸附与分离分析的发展. 未来新型萃取材料的研发将成为对非甾类药物处理的重点研究方向.

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