五种中药注射剂联合ARB或ACEI治疗早期糖尿病肾病的网状meta分析

韩　琦，陈　硕，董　静，刘文君，马建伟

糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)是以高血压、蛋白尿、水肿、肾功能不全等肾脏病变为特征的疾病，是糖尿病(diabetes mellitus, DM)复杂且严重的微血管并发症之一，亦是发展成为终末期肾病的主要原因[1]。DN患病率伴随全球DM患者的增加而升高，在我国也呈逐年上升趋势[2]。在DN治疗方面，非终末期肾病主要以控制血糖、血压、血脂，并给予低蛋白饮食。近年来，国内有大量关于中药注射剂单用或联合血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blocker, ARB)或血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEI)治疗DN的相关研究，但是配合中药注射剂治疗DN直接比较的随机试验缺乏，且传统meta分析已不能实现疗效间比较，在临床用药的选择上，缺乏优先用药的证据。网状meta分析是对传统meta分析的扩展，基于频率方法或贝叶斯理论，合并直接比较与间接比较的研究，对3种及以上干预措施的治疗效果进行比较[3]。此外，网状meta分析还可针对同一疾病不同干预措施的治疗结果进行排序，并得出最佳干预措施的概率[4]。因此，开展中药注射剂联合ARB或ACEI疗效间比较的研究具有重要的意义。本文拟对5种常用中药注射剂(丹红注射液、黄芪注射液、灯盏花素注射液、舒血宁注射液、疏血通注射液)联合ARB或ACEI治疗DN早期的临床随机对照试验进行网状meta分析，并客观评价和比较其疗效，以求为临床用药物提供指导。

1　资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1纳入标准：①研究设计类型须为“5种中药注射剂联合ARB或ACEI与单纯ARB或ACEI对比治疗DN”的临床随机对照试验，且不受语种及发表类型限制；②DN患者须符合美国糖尿病学会或WHO诊断标准，且DN病程分期为早期(即Ⅲ期)，其分期符合Mogensen分期诊断标准[5]，种族、年龄、性别均不限；③干预措施为5种中药注射剂加入生理盐水静滴，并联合ARB或ACEI药物口服，对照组仅给予ARB或ACEI药物，两组在基本特征、常规治疗措施(健康教育、控制饮食、血压、血糖、血脂)、疗程、治疗前相关指标等方面基线保持一致；④主要结局指标为尿蛋白排泄率(UAER)、尿素氮(BUN)和血肌酐(Scr)，次要结局指标为糖化血红蛋白(HbA1c)、总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)。

1.1.2排除标准：①观察性、重复发表、未获得全文的研究；②非1型DM和2型DM所致的肾脏疾病；③研究中的重要资料报道不全，联系作者未予以回复；④动物实验及非原始文献。

1.2检索策略计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、Embase、Wiley、Ovid、SCI、CNKI、VIP、CBM、万方数据库(建库至今)。分别采用主题词和自由词检索。同时手工检索综述或纳入研究的参考文献，以减少漏检。中文检索词：“糖尿病肾病”、“丹红”、“黄芪”、“灯盏花”、“舒血宁”、“银杏叶”、“疏血通”、“随机”；英文检索词：“Diabetic Kidney Disease”，“Diabetic nephropathies”，“Diabetic Angiopathies”，“Diabetic microangiopathy”，“danhong”，“Astragalus/huangqi/Radix Astragali”，“Breviscapinun/Breviscapine”，“ginkgo bilboa/ginkgo leaf/ginkgo leaves/yinxingye”，“shuxuening”，“shuxuetong”，“random”，“RCT”，“human”；将检索到的文献导入Note express进行文献管理与分析。

1.3文献筛选与质量评价文献筛选参照Cochrane协作网系统评价员手册(5.1.0版)下称Cochrane手册[6]，由两名评价员严格按照纳入与排除标准，对文献进行初筛和全文筛选，当对某研究文献存在分歧时，可由双方讨论解决或者寻求第三者协助判断。质量评价遵循Cochrane手册的偏倚风险评价工具和标准进行评价分析，涵盖6个方面：①是否使用随机分配方法；②是否分配方案隐藏；③是否对研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者采用盲法；④结果数据是否完整；⑤是否选择性报告研究结果；⑥其他偏倚来源。针对每一项研究结果，对上述6条评价为“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相关信息或偏倚情况不确定)。

1.4资料提取与数据分析①资料提取：对符合纳入标准文献的方法学特征、人口学特征、诊断标准、随机方法、分配方案、治疗和对照措施、用药剂量、药物组成、试验周期以及临床疗效和生化指标提取。②统计学方法：综合运用GeMTC、STATA、R、JAGS、Java软件进行数据分析，并获得置信区间、漏斗图、疗效概率表。

2　结果

2.1文献检索结果按照已定检索策略，检索得到相关文献1046篇，利用Note Express系统、阅读题目、摘要和全文排除相关文献。最终获得文献45篇(英文文献0篇)，其中丹红注射液10篇、黄芪注射液13篇、灯盏花素注射液8篇、舒血宁注射液7篇、疏血通注射液7篇。

2.2纳入研究基本特征所纳入的研究中，均为双臂(two-arm)试验，联合ARB药物32篇[7-38]、ACEI药物13篇[39-51]；研究对象均为中国人群，4篇(8.89%)未清楚报告研究对象的性别和年龄；采用WHO和美国糖尿病学会诊断标准分别为38篇(84.44%)和7篇(15.56%)；注射剂用量10～60 ml，治疗周期0.5～9个月。UAER、BUN、Scr、HbA1c、TC和TG相关报告研究分别为33篇(73.33%)、34篇(75.56%)、39篇(86.67%)、7篇(15.56%)、15篇(33.33%)、17篇(37.78%)。

2.3纳入研究质量评价45项研究描述的纳入标准中，4篇(8.9%)明确随机方法(数字表、入院顺序)；4篇(8.9%)描述了盲法(单盲、双盲)；各研究基线一致；均未描述分配方法；无退出/失访、选择性偏倚和其他偏倚。

2.4网状meta分析结果

2.4.1UEAR：通过对33项临床随机对照试验进行网状meta分析，得到了5种中药注射剂对UEAR的治疗效果比较和95%置信区间。见表1。5种中药注射液联合组较单纯ARB或ACEI对照组对UEAR的治疗效果显著，置信区间均不包含0，均具有统计学意义。漏斗图形左右较为对称，研究样本均位于顶部，可认为该研究偏倚较小。见图1。基于GeMTC软件数据处理后得到等级概率信息汇总。Rank数字越大，排序越高；Rank数值越大，提示该干预措施位于该等级概率越大。等级概率表示黄芪注射液联合组对UEAR的治疗效果次序高于其他组。见表2。

表1　5种中药注射剂对尿蛋白排泄率的治疗效果比较和95%置信区间

注：A为单纯ARB或ACEI对照组，B为丹红注射液联合组，C为黄芪注射液联合组，D为灯盏花素注射液联合组，E为舒血宁注射液联合组，F为疏血通注射液联合组

图15种中药注射剂对尿蛋白排泄率治疗效果的漏斗图

A为单纯ARB或ACEI对照组，B为丹红注射液联合组，C为黄芪注射液联合组，D为灯盏花素注射液联合组，E为舒血宁注射液联合组，F为疏血通注射液联合组

表2　5种中药注射剂对尿蛋白排泄率治疗效果的等级概率表

注：A为单纯ARB或ACEI对照组，B为丹红注射液联合组，C为黄芪注射液联合组，D为灯盏花素注射液联合组，E为舒血宁注射液联合组，F为疏血通注射液联合组

2.4.2BUN：通过对34项临床随机对照试验进行网状meta分析，得到了5种中药注射剂对BUN的治疗效果比较和95%置信区间。见表3。舒血宁注射液联合组对BUN的治疗效果显著，置信区间不包含0，具有统计学意义，其余组无统计学意义。漏斗图形左右较为对称，但纳入研究样本仅为5个，且位于底部，可认为该研究偏倚高。见图2。

表3　5种中药注射剂对尿素氮的治疗效果比较和95%置信区间

注：A为单纯ARB或ACEI对照组，B为丹红注射液联合组，C为黄芪注射液联合组，D为灯盏花素注射液联合组，E为舒血宁注射液联合组，F为疏血通注射液联合组

图2舒血宁注射液联合组对尿素氮治疗效果的漏斗图

A为单纯ARB或ACEI对照组，E为舒血宁注射液联合组

2.4.3Scr：通过对39项临床随机对照试验进行网状meta分析，得到了5种中药注射剂对Scr的治疗效果比较和95%置信区间。见表4。丹红注射液联合组和灯盏花素注射液联合组较对照组对Scr的治疗效果显著，置信区间不包含0，具有统计学意义。其余组无统计学意义。漏斗图形左右较为对称，该研究偏倚较小。见图3。等级概率表示，对Scr的治疗效果次序丹红注射液联合组>灯盏花素注射液联合组。见表5。

表4　5种中药注射剂对血肌酐的治疗效果比较和95%置信区间

注：A为单纯ARB或ACEI对照组，B为丹红注射液联合组，C为黄芪注射液联合组，D为灯盏花素注射液联合组，E为舒血宁注射液联合组，F为疏血通注射液联合组

表5　2种中药注射剂对血肌酐治疗效果的等级概率表

注：A为单纯ARB或ACEI对照组，B为丹红注射液联合组，D为灯盏花素注射液联合组

2.4.4HbA1c：通过对7项临床随机对照试验进行网状meta分析，得到了2种中药注射剂对HbA1c的治疗效果比较和95%置信区间。见表6。丹红注射液联合组与黄芪注射液联合组的置信区间均包含0，无统计学意义。

图32种中药注射剂对血肌酐治疗效果的漏斗图

A为单纯ARB或ACEI对照组，B为丹红注射液联合组，D为灯盏花素注射液联合组

表6　2种中药注射剂对糖化血红蛋白的治疗效果比较和95%置信区间

注：A为单纯ARB或ACEI对照组，B为丹红注射液联合组，C为黄芪注射液联合组

2.4.5TC：通过对15项临床随机对照试验进行网状meta分析，得到了4种中药注射剂对TC的治疗效果比较和95%置信区间。见表7。丹红注射液联合组、黄芪注射液联合组和舒血宁注射液联合组较单纯ARB或ACEI对照组对TC的治疗效果显著，置信区间不包含0，具有统计学意义。其余组无统计学意义。漏斗图形左右较为对称，该研究偏倚较小。见图4。等级概率表示，对TC的治疗效果次序舒血宁注射液联合组>黄芪注射液联合组>丹红注射液联合组。见表8。

表7　4种中药注射剂对总胆固醇的治疗效果比较和95%置信区间

注：A为单纯ARB或ACEI对照组，B为丹红注射液联合组，C为黄芪注射液联合组，E为舒血宁注射液联合组，F为疏血通注射液联合组

图43种中药注射剂对总胆固醇治疗效果的漏斗图

A为单纯ARB或ACEI对照组，B为丹红注射液联合组，C为黄芪注射液联合组，E为舒血宁注射液联合组

表8　3种中药注射剂对总胆固醇治疗效果的等级概率表

注：A为单纯ARB或ACEI对照组，B为丹红注射液联合组，C为黄芪注射液联合组，E为舒血宁注射液联合组

2.4.6TG：通过对17项临床随机对照试验进行网状meta分析，得到了5种中药注射剂对TG的治疗效果比较和95%置信区间。见表9。黄芪注射液联合组和舒血宁注射液联合组较单纯ARB或ACEI对照组对TG的治疗效果显著，置信区间不包含0，具有统计学意义。其余组无统计学意义。漏斗图形左右较为对称，该研究偏倚较小。见图5。等级概率表示，对TG的治疗效果次序舒血宁注射液联合组>黄芪注射液联合组。见表10。

表9　5种中药注射剂对甘油三酯的治疗效果比较和95%置信区间

注：A为单纯ARB或ACEI对照组，B为丹红注射液联合组，C为黄芪注射液联合组，D为灯盏花素注射液联合组，E为舒血宁注射液联合组，F为疏血通注射液联合组

图52种中药注射剂对甘油三酯治疗效果的漏斗图

A为单纯ARB或ACEI对照组，C为黄芪注射液联合组，E为舒血宁注射液联合组

表10　2种中药注射剂对甘油三酯治疗效果的等级概率表

注：A为单纯ARB或ACEI对照组，C为黄芪注射液联合组，E为舒血宁注射液联合组

3　讨论

本研究中的中药注射剂涉及的产地及中药制剂批次不尽相同，但从meta研究方法上去考虑，严格按照产地和批次标准再次筛选所带来的偏倚风险，远远大于暂且不考虑产地和批次所造成的影响。此外，纳入的每项研究中，对照组与观察组的研究基线一致，而本研究提取的数据为连续性变量(均数及标准差)，数据处理时，是对“两均数差”与“标准差”进行处理，进而可减少上述问题所带来的影响。其次，ONTARGET研究表明ARB与ACEI在各方面的疗效是“等同”的，而关于ARB与ACEI治疗DN方面的荟萃分析中所纳入的研究，基本为ARB或ACEI与安慰剂比较。目前缺乏最新的直接对比ACEI与ARB的大型临床研究证明两者存在差异，所以ONTARGET研究结果仍然可信。ARB与ACEI均可通过改善肾内血流动力学、减少尿蛋白排出，抑制系膜细胞、成纤维细胞和巨噬细胞活性，改善滤过膜通透性等药理作用，进而保护肾脏[52-56]。两者均通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统和激肽释放酶-激肽系统发挥作用[57-58]。

在降低UAER方面，5种中药注射液组均有显著效果，且黄芪注射液治疗效果优于其他4种中药注射液；在降低BUN方面，只有舒血宁注射液组治疗效果显著；在降低Scr方面，丹红和灯盏花素注射液联合组治疗效果显著，且丹红注射液联合组>灯盏花素注射液联合组；在降低HbA1c方面，5种注射液均无效；在降低TC方面，丹红、黄芪和舒血宁注射液联合组治疗效果显著，且舒血宁注射液联合组>黄芪注射液联合组>丹红注射液联合组；在降低TG方面，舒血宁和黄芪注射液联合组治疗效果显著，且舒血宁注射液联合组>黄芪注射液联合组。

综上所述，降低UAER以黄芪注射液效果较好，降低BUN、TC和TG以舒血宁注射液效果较好，降低Scr以丹红注射液效果较好。

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