儿童和成人输血依赖性非重型再生障碍性贫血的免疫抑制法疗效分析

项静静，林圣云，沈建平，叶宝东，沈一平，胡致平，郑智茵，周郁鸿，王珺

再生障碍性贫血（AA）是由造血干/祖细胞（HSPC）自身免疫性破坏所引起的骨髓造血功能衰竭症（BMF）。根据骨髓和血象分为重型再生障碍（SAA/VSAA）及非重型再生障碍（NSAA），部分NSAA患者长期依赖成分输血称之为输血依赖的 NSAA（TD-NSAA）[1]，对于SAA/VSAA推荐异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）及抗人胸腺/淋巴细胞球蛋白（ATG/ALG）为主的免疫抑制法（IST）一线治疗方案[2]。Jeong等[3]报道IST治疗TD-NSAA的有效率为68.1%。传统研究多以治疗方案进行分组，临床上多认为儿童IST治疗疗效明显优于成年人，但缺乏相应的文献支持。本研究回顾性分析儿童和成人TD-NSAA患者两种治疗方案的疗效，现将结果报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料 选取浙江中医药大学附属第一医院2006年1—12月收治的 TDNSAA 149例，均符合NSAA诊断标准[4-5]，同时有严重贫血，活动受限或极易活动性出血，需每月1次及以上成分（红细胞或血小板）输血者。将患者分为儿童组和成人组，两组除了年龄不同外，其他基线特征差异均无统计学意义（均＞0.05）。见表 1。

1.2治疗方案 （1）ATG/ALG：22例（儿童5例）采用兔ATG 3～5 mg·kg－1·d－1×5d，47例（儿童 11例）采用国产猪ALG20～ 30mg· kg－1·d－1×5d，同时予以糖皮质激素预防过敏。ATG治疗后使用CsA 3～5 mg·kg－1·d－1序贯治疗。（2）环孢霉素 A（CSA）：80 例（儿童17例）采用CSA 3～5mg·kg－1·d－1。支持治疗：辅以成分输血、重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、重组人促红素注射液（EPO）、注射用重组人白介素-11（IL-11）、重组人血小板生成素注射液（TPO）、雄激素及抗感染等。

1.3观察指标 采7用Camitta[6]的再生障碍疗效评价标准，比较两组有效率、脱离输血时间、总生存期（OS）及无事件生存期（EFS）。

1.4统计方法 采用SPSS19.0统计软件进行分析，计量资料以中位数（P25，P75）表示，两两比较采用Mann-Whitney检验；计数资料比较采用2检验或Fisher确切概率法；生存曲线采用Kaplan-Meier及 Log-Rank法。＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1儿童组和成人组疗效比较 两组内ATG/ALG治疗后有效率、脱离输血时间、脱离输血的例数均明显优于CSA（均＜0.05），且儿童组开始脱离输血时间早于成人组（=2.773，＜ 0.05）；两组组间总有效率、总脱离输血例数、总存活率及组内存活率差异均无统计学意义（均＞0.05）。见表2。

2.2生存曲线

2.2.1儿童组及成人组组内生存曲线比较 儿童及成人组ATG/ALG与CSA治疗后中位OS分别为[97.5（56，132）个月45（13，120）个月=0.148]和[46（6，132）个 月 46（12，132）个 月，=0.095]，差异无统计学意义。儿童组及成人组ATG/ALG为主组的中位EFS均优于 CSA[80（0，128）个月 0（0，81）个月=0.005]和[47（0，132）个月 0（0，96）个月=0.016]，差异有统计学意义。

2.2.2ATG/ALG及CSA组间比较 儿童组和成人组的中位OS差异均无统计学意义（ATG/ALG组间=0.339；CSA组间=0.862）。儿童ATG/ALG为主组EFS高于成人组（=0.041），CSA组EFS差异无统计学意义（=0.847）。

2.3并发症 儿童组及成人组组内及组间发生爆发性肝炎、脓毒性休克、重要脏器出血、转化为MDS/AML、PNH差异均无统计学意义（均＞ 0.05）；无论儿童还是成人ATG/ALG治疗后血清病发生的风险增加，进展为SAA风险少于CSA，且差异均有统计学意义（均＜0.05），但儿童组与成人组组间差异无统计学意义（均＞0.05）。见表3。

表1　TD-NSAA患者的基线特征比较

3　讨论

TD-NSAA[1]为依赖成分输血＞1次/月的NSAA，目前国内外还没有统一治疗方案，2016年英国指南上[6]提出可首选ATG/ALG为主的IST治疗；中国2017年专家共识提出TD-NSAA先用CSA治疗，观察6个月无效再选择移植或ATG/ALG为主的方案[7]。TD-NSAA患者长期输血，易并发感染和向SAA或VSAA疾病进展，一旦转化为SAA或VSAA，疗效极差。TD-NSAA患者治疗时机和方案的选择是临床研究者一直探索的课题。

本研究显示，TD-NSAA无论是成人还是儿童以ATG/ALG为主IST的有效率、脱离输血时间、脱离输血例数、EFS均优于CSA组（均＜ 0.05），且儿童组总脱离输血时间明显早于成人组（=0.006）。虽然儿童组和成人组组内及组间治疗后OS差异均无统计学意义（均＞0.05），但是儿童组ATG/ALG为主治疗后EFS优于成人组（=0.041），说明ATG/ALG为主的治疗方案，患者生存质量优于CSA组。两组免疫抑制剂方案并发症差异无统计学意义（均＞0.05），但ATG/ALG为主治疗后向SAA转化的概率减少。

表2　儿童组和成人组疗效比较

表 3儿童组和成人组并发症比较

综上所述，对于TD-NSAA，以ATG/ALG为主的IST优于CSA，且儿童组疗效优于成人，虽然差异无统计学意义，可能与儿童组病例数较少有关。笔者将继续扩大病例，开展前瞻性研究，为TDNSAA的治疗提供更加有力的证据。

参考文献：

[1] 苏雁,吴润晖,郑杰,等.环孢素A治疗126例儿童非重型再生障碍性贫血疗效分析[J].临床儿科杂志,2015,33(5):413-416.

[2] Marsh JC,Ball SE,Cavenagh J,et al.Guidelinesfor thediagnosisand management of aplastic anaemia[J].Br JHaematol,2009,147(1):43-70.

[3]Jeong DC,Chung MG,Kang HJ,et al.Epidemiology and clinicallong-termoutcome of childhood aplastic anemia in korea for 15 years:retmspectivestudy of the korean society of pediatric hematology oncology(KSPHO)[J].Pediatr Hematol 0ncol,2011,33(3):172-178.

[4] 张之南,沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].3版.北京:北京科学出版社,2007:19-22.

[5] Killick SB,Bown N,Cavenagh J,et al.Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic anaemia.[J].British Journal of Haematology,2016,172(2):187.

[6] Camitta BM.whatisthedefinitionof cure for aplastic anemia[J].Acta Haemtol,2000,103(1):16-18

[7] 中华医学会血液学分会红细胞疾病(贫血)学组.再生障碍性贫血诊断与治疗中国专家共识(2017年版)[J].中华血液学杂志,2017,38(1):1-5.