单纯2型糖尿病患者颈动脉粥样硬化斑块形成及其稳定性影响因素分析

刘晓洁,梅　涛,麻红艳,叶山东

(1. 安徽省立医院老年内科，安徽 合肥 230001；2. 安徽省立医院体检中心，安徽 合肥 230001；3．安徽省立医院内分泌科，安徽 合肥 230001)

动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)斑块的存在影响了2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者的预后，尤其是不稳定斑块进一步发展会导致心肌梗死和脑梗死[1-2]。既往国内外众多研究[3-4]关注于T2DM并发脑卒中、冠心病及外周动脉疾病等动脉硬化性心脑血管疾病(arteriosclerotic cardiovascular and cerebrovascular diseases,ASCCVD)的高危人群，深入探讨了T2DM和AS斑块之间的关系。不伴有ASCCVD的单纯T2DM患者心血管危险分层偏低，临床关注度低，针对该类人群AS斑块的研究少见。AS斑块的发生是在AS基础之上，有研究[5]显示颈动脉AS斑块较颈AS能更好地预测患者ASCCVD的风险。临床上常将颈动脉彩超检查作为了解AS斑块的病情和判断预后的方法[6]。本研究将患者理化检查和生活方式相结合，探讨单纯T2DM患者颈AS斑块形成及稳定性的相关影响因素，为早期预防和治疗提供依据。单核细胞在AS中的作用是近年来研究的热点[7]，单核细胞/高密度脂蛋白比值(monocyte/high-density lipoprotein ratio,MHR)是一种新型炎性标志物，本研究探讨MHR与颈AS斑块的相关性。

1　资料与方法

1.1研究对象

选择2014年1月—2017年9月于本院体检中心进行常规体检的单纯T2DM患者249例，其中男性207例，女性42例；年龄41～87岁，平均年龄(58.57±8.38)岁。T2DM诊断依据1999年WHO制定的诊断标准。入选标准：均经彩超明确诊断存在AS或AS斑块。排除标准：①并发明确诊断的高血压、脑梗塞和冠心病等ASCCVD；②严重肝、肾功能障碍；③心功能3～4级；④任何系统性免疫疾病；⑤慢性炎性疾病或肿瘤；⑥严重的糖尿病并发症；⑦手术后2个月内或近2个月内有活动性感染及外伤；⑧处于妊娠和哺乳期。本研究经本院伦理审查委员会按照赫尔辛基宣言批准，并取得研究对象的知情同意。

1.2资料收集

1.2.1实验室检查及体格检查采用ADVIA2400全自动生化分析仪检测空腹血糖(fasting blood glucose,FPG)、餐后血糖(postprandial blood glucose,PBG)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、甘油三酯(triglyceride,TG)和尿酸(uric acid,UA)。糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)由VARIANTⅡ全自动分析仪检测，采用高压液相方法。血常规由BC-6900全自动分析仪检测，提取单核细胞绝对值计数。专人测量身高、体质量、收缩压(systolic pressure,SBP)、舒张压(diastolic pressure,DBP)数值。计算体质量指数(body mass index,BMI)、MHR、非高密度脂蛋白胆固醇(non high density lipoprotein cholesterol,NHDL-C)。BMI=体质量(kg)/身高(m2);NHDL-C=TC-HDL-C。

1.2.2问卷调查研究初期制定统一的问卷调查表，内容包括患者姓名、性别、年龄、病程、吸烟史及具体数量、饮酒史及具体数量、运动方式及频率。调查采用面对面询问方式。吸烟史指每天至少吸烟1支，连续或累计6个月(1997年WHO定义的经常吸烟者)。长期饮酒史指平均每日饮酒超过100 g，持续超过1年。坚持运动指每周至少运动4次，每次1 h以上，运动包括步行、游泳、骑车和爬山等。调查由专人执行并填写。

1.3彩色多普勒超声检测和分组

超声测量双侧颈动脉的内中膜中层厚度(intimal-medial thickness,IMT)、血管狭窄程度、有无斑块及斑块的位置、大小及回声情况等。颈AS指局限性IMT增厚≥1.0 mm，根据斑块的形状和回声分类：①扁平斑；②硬斑；③软斑；④溃疡斑。扁平斑、硬斑归为稳定斑块，软斑、溃疡斑归为不稳定斑块。同时出现硬斑和软斑称为混合型斑块，归类不稳定斑块。根据彩超结果将研究对象分为硬化组、稳定斑块组和不稳定斑块组。稳定斑块组和不稳定斑块组统称斑块组。硬化组89例，斑块组160例(其中稳定斑块组95例，不稳定斑块组65例)。采用IE33型彩色多普勒超声诊断仪，高频线阵探头、频率9～12 MHz。由有经验的副主任医师以上的专人检测。

1.4统计学分析

2　结　果

2.1单因素分析

斑块组患者年龄、FBG、HbA1c、NHDL-C、MHR、吸烟比例、病程均明显高于硬化组(P<0.05)，HDL-C明显低于硬化组(P<0.05)。见表1。不稳定斑块组患者PBG、SBP、LDL-C、HbA1c、MHR和吸烟比例均明显高于稳定斑块组(P<0.05)，HDL-C明显低于稳定斑块组(P<0.05)。见表2。

表1　硬化组和斑块组患者各项指标单因素分析

2.2二元多因素Logistic回归分析

以是否有斑块为因变量，表1中阳性结果指标为自变量，Logistic回归分析结果显示：高年龄、HbA1c、NHDL-C、MHR和吸烟是形成斑块的危险因素，高HDL-C是斑块形成的保护性因素(年龄：OR=1.62，P=0.011；HbA1c：OR=1.25，P=0.027；HDL-C：OR=0.65，P=0.009；MHR：OR=3.50，P=0.000；吸烟：OR=2.28，P=0.009；NHDL-C：OR=1.39，P=0.028)。见表3。以是否有不稳定斑块为因变量，表2中阳性结果指标为自变量， Logistic回归分析显示：高SBP、LDL-C、MHR和吸烟是不稳定斑块形成的危险因素，高HDL-C为不稳定斑块形成的保护性因素(SBP：OR=1.57，P=0.003；LDL-C：OR=1.99，P=0.000；MHR：OR=3.88，P=0.000；吸烟：OR=2.01，P=0.001；HDL-C：OR=0.53，P=0.001)。见表4。

表2　稳定斑块组和不稳定斑块组患者各项指标单因素分析

表3　硬化组和斑块组患者各项指标多因素Logistic回归分析

3　讨　论

T2DM患者的持续高血糖状态、胰岛素信号通路损伤和活性氧自由基生成增加等均抑制了内皮细胞中一氧化氮(NO)的产生，NO的减少是血管AS及斑块形成的重要因素，血糖的波动促进了这一过程[8-9]。血糖的波动表现为PBG的升高。本研究结果显示：持续高血糖水平与AS斑块的形成有关，血糖的波动在AS斑块的稳定性中更显重要。这与Keles等[10]的研究结果一致。有研究[11]显示：T2DM患者单独摄入糖，单核细胞未被激活，联合摄入糖和脂后单核细胞迅速被激活，进而认为T2DM患者的大血管AS病变可能是通过糖代谢紊乱导致脂代谢异常完成的。有研究[12]显示：

表4　稳定斑块组和不稳定斑块组患者各项指标多因素Logistic回归分析

LDL-C成为AS斑块形成及稳定性的重要危险因素和独立的预测因素。T2DM 患者脂代谢异常表现为HDL-C偏低、LDL-C水平正常或升高、TG水平较高，因此常用NHDL-C分析比较T2DM患者血脂变化和达标情况[13]。本研究结果显示：NHDL-C是颈AS斑块形成的危险因素，LDL-C是颈AS不稳定斑块形成的危险因素。HDL-C最重要的作用是可以将胆固醇逆转运至内膜外，还可以防止氧化低密度脂蛋白胆固醇(oxidized low density lipoprotein cholesterol, oxLDL-C)的产生[14]。有研究[15]显示：HDL-C水平与AS斑块呈负性相关。本研究结果显示:HDL-C是颈AS斑块形成及稳定性的独立保护性因素。研究[16]显示：戒烟后HDL-C水平迅速上升；国外动物实验[17]发现戒烟后HDL-C介导胆固醇流出内膜能力明显增强。本研究结果显示:吸烟是颈AS斑块形成和稳定性的危险因素，今后可以继续探讨戒烟与HDL-C之间的相关性。有研究[18]显示：HDL-C具有抑制单核细胞参与炎性反应的作用。 MHR具有兼顾单核细胞和HDL-C这2个在AS形成中重要因素的特点，有文献[19]报道：MHR水平与颈AS斑块的严重程度呈正相关关系。本研究结果显示：MHR是颈AS斑块及稳定性的危险因素。年龄是颈AS斑块形成的危险因素，但与斑块的稳定性无明显相关，说明颈AS斑块在某种程度也是一种生理性退化表现。SBP升高带来的血流加速的冲击，加重了血管内皮的损伤、加速了炎性反应，促进了斑块的形成与不稳定[20]。有研究[21]显示：在T2DM患者中，高SBP患者的大血管相对危险度是低SBP患者的2.9倍。本研究对象均是无明确高血压病史的T2DM患者，不稳定斑块组患者SBP水平为(139.21±12.99) mmHg，经统计学分析成为不稳定斑块形成的危险因素，说明对于T2DM患者仍需强调血压控制达标(SBP≤130 mmHg)。本研究结果显示：BMI、UA、运动、病程、TG与AS斑块无明显相关性，与既往一些研究[22-23]结果不同。分析原因可能与本研究样本量不够多、研究人群危险分层偏低及部分指标数值在正常范围内有关。本研究Logistic回归分析讨论的是AS斑块的形成及稳定性，以上指标也可能与颈AS形成有关。

综上所述，单纯T2DM患者发生颈AS斑块及其稳定性与多因素有关，其中血脂、血压的达标及戒烟尤为重要，全面了解相关影响因素对于早期预防和早期治疗有临床指导意义。

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