应用3D-STI监测乳癌术后蒽环类药物致左室扭转运动及心肌应变的改变

胡莉莉，郑 慧，许芳芳，周 旺，陈 娜，李朝密，杨筱威

目前，蒽环类药物是乳腺癌术后化疗的核心药物之一，具有抗癌谱广、临床疗效高等特点。然而随着剂量累积的增加，其导致不可逆性的心脏毒性不容忽视。近几年来，三维斑点追踪成像(three-dimensional speckle tracking imaging，3D-STI)技术迅猛发展，在临床上已经成为研究心脏局部和整体心肌收缩及舒张功能的新工具[1]，其不依赖几何学假设实时采集和同步显示立体图像，该研究采用3D-STI技术监测乳癌术后蒽环类药物化疗患者各化疗周期后左室扭转及应变参数的改变，旨在为临床提供一种监测化疗药物的累积剂量对心肌早期损害的新指标。

1 材料与方法

1.1病例资料选取2016年8月～2017年4月在安徽医科大学第一附属医院乳腺外科住院的47例乳癌术后行辅助化疗患者，进行追踪观察，年龄31～63(47.0±7.8)岁。 患者入选标准：① 均采用AC(表柔比星+环磷酰胺)方案，化疗6个周期，21 d为一个周期；② 化疗前后检查心电图无明显改变；③ 排除高血压、心肌病、冠心病及血液系统疾病等心血管疾病患者；④ 常规生化指标未见明显异常；⑤ 排除无法获得清晰心动图图像者。乳腺癌术后患者分别于化疗前(T0组：累积剂量0 mg/m2)、化疗2周期后(T2组：累积剂量120 mg/m2)、4周期后(T4组：累积剂量240 mg/m2)、6周期后(T6组：累积剂量360 mg/m2)行二维超声心动图及3D-STI技术检查。另选择女性志愿者22例为对照组，年龄32～61(46.9±8.1)岁，所有志愿者心电图及常规生化指标无明显异常，且无高血压、心肌病、冠心病等心血管疾病病史。化疗组与对照组年龄差异无统计学意义。

1.2方法

1.2.1仪器及检测步骤 选用GE Vivid E9型彩色多普勒超声仪器，配备M5S-D常规心脏探头及4V-D心脏容积探头。GE EchoPAc工作站，并配有分析软件。受检者静息30 min后，依左、右乳手术部位的不同选取合适卧位，平静呼吸状态下，同步连接心电图，常规记录患者姓名、性别、年龄、化疗周期等基本信息，所有图像采集三幅动态或静态图像储存，便于在测量时取平均值。

1.2.2M型超声心动图图像采集 选用M5S-D常规心脏探头于左室长轴切面获得常规参数，左室舒张末期内径(left ventricular internal dimension at end-diastole,LVIDd)、室间隔舒张末期厚度(interventricularseptal thickness at end-diastole,IVSd)、左室后壁舒张末期厚度(left ventricular posterior wall thickness at end-diastole,LVPWd)，再应用改良双平面Simpson法测量左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,EF)。

1.2.33D-STI技术检查及相应数据处理 选用4V-D探头，于心尖处获取标准四腔心切面，将左心室全部置于图像中央，图像需包含左心室心内膜及心外膜，嘱患者平静状态下屏住呼吸，进入4D模式，帧频>(心率×40%)帧/s，需满足连续6个小扇形图无拼接错位后，存储三维图像。利用移动U盘将DICOM格式图像导入GE EchoPAc工作站进行脱机分析，启动四维自动左室心功能分析(4D Auto LVQ)软件，软件可对收缩期及舒张期的心内膜及心外膜自动识别描记，并将左室心肌划分为17个心肌节段，如不满意，可手动进行适当调整。最终得出左心室扭转角度峰值(left ventricular twist,Ptw)、左心室扭矩(left ventriculartorsion,Tor)、左心室整体纵向应变(global longitudinal strain,GLS)、左心室整体圆周应变(global circumferential strain,GCS)、左心室整体径向应变(global radial strain,GRS)的应变曲线图及牛眼图，见图1；同时获得常规数据：左心室舒张末期容积(end-diastolic volume,EDV)、收缩末期容积(end-sysolicvolume,ESV)和左室短轴缩短率(left ventricular frational shortening，FS)。

2 结果

2.1常规超声心动图参数的比较T0、T2、T4、T6及对照组间常规参数LVIDd、IVSd、LVPWd、LVEF、LVFS、EDV和ESV差异无统计学意义。见表1。

2.2左心室3D-STI技术扭转运动参数及心肌应变参数之间的比较T6组、T4组、T2组、T0组四组组间比较，Ptw、Tor差异均有统计学意义(P<0.05)；T6组Ptw、Tor、GLS及GRS均较T0组、对照组明显减低，差异有统计学意义(P<0.05)；T6组与T0组、对照组比较，GCS差异无统计学意义。见表2。

图1 不同化疗时期患者Ptw的牛眼图及应变-时间曲线A:T0组; B:T2组; C:T4组;D:T6组

参数对照组(n=22)T0组(n=47)T2组(n=47)T4组(n=47)T6组(n=47)F值P值LVIDd(mm)44.55±2.3244.96±4.0644.91±3.5343.94±3.7043.55±3.571.690.17IVSd(mm)8.45±1.628.49±1.408.52±1.698.30±1.378.13±1.630.580.63LVPWd(mm)8.27±1.488.19±1.518.15±1.587.79±1.717.64±1.521.390.25LVEF(%)68.27±4.9068.11±6.4567.04±6.4266.38±6.8766.13±6.870.830.48LVFS(%)38.86±3.5938.94±4.1037.96±3.8738.23±3.7137.26±3.781.520.21EDV(ml)85.86±8.7685.28±9.3184.39±9.2984.15±9.7083.34±9.350.560.64ESV(ml)30.73±5.7730.53±6.2529.83±6.4829.38±6.3429.19±6.160.430.73

2.3左心室3D-STI技术的扭转运动参数及心肌应变参数评价化疗药物早期心肌损害的价值Ptw、Tor、GLS、GRS及GCS的曲线下面积(AUC)见表3，其中Ptw、Tor、GLS的AUC均>0.7。取约登指数最大时所对应参数为截断值，Ptw的截断值是11.0°，左室扭转角度峰值减小至该值时判断化疗药物致心肌毒性的敏感性为93.6%，特异性为85.1%；Tor的截断值是1.3°/cm，左室扭距减小至该值时判断化疗药物致心肌毒性的敏感性为89.4%，特异性为80.0%，见表3、图2。

3 讨论

如今，乳癌术后患者常进行蒽环类抗肿瘤药物的术后辅助化疗。因蒽环类药物在抗肿瘤的同时其代谢产物易累积于心肌细胞[2]，损伤心肌细胞，且对心脏的毒性作用与其终生累积剂量有关，且呈进展性、不可逆性。因此，在化疗全程监测心脏功能的改变，有利于早期发现心脏毒性，进行早期预防或及时更换治疗方案以减小对心肌进一步的损害。

已有研究[3]表明，早期监测蒽环类化疗药物的心脏毒性和预防明显的心力衰竭至关重要。3D-STI技术[4]可实时动态观察左心室在三维空间上的整体运动，准确地追踪心内膜及心外膜上任意一点的运动轨迹，并利用软件分析三维图像获取心肌扭转及应变相关参数量化心肌运动。左室扭转运动是指左室心尖部相对于基底部的围绕左室长轴的旋转运动，反映心肌收缩及舒张功能的变化。根据Notomi et al[5]及Shaw et al[6]研究表明，使用3D-STI与磁共振测量获得的心室扭转结果具有强相关性，Ptw及Tor可以较好地评价左室收缩与舒张功能的改变，能够作为监测早期心功能异常的新参数。

图2 3D-STI 各参数的ROC曲线

本研究结果显示，Ptw及Tor在多柔比星累积剂量达120 mg/m2时，对心肌细胞产生明显的毒性作用，使得左室整体的扭转运动及运动形式发生改变；左室Ptw及Tor曲线下面积均较GLS、GCS、GRS大，且特异性及敏感性更高。其可能原因是：左心室的室壁肌层由内向外心肌纤维的排列方向分别为左手螺旋排列，环形排列及右手螺旋排列，故左室收缩及舒张运动时整个心室呈扭转运动。蒽环类化疗药物可能对三层心肌纤维均产生毒性作用，整个心室壁心肌纤维均受损，致心室整体扭转运动减弱，扭转角度峰值及扭矩减小明显，所以Ptw及Tor均具有较高的特异性及敏感性。Motoki et al[7]研究发现蒽环类药物随着化疗周期延长其累积剂量与左室扭转运动功能之间呈负相关性，化疗4周后，Ptw及Tor显著减低；Mornos et al[8]研究认为化疗6周后和12周后与未化疗时相比，Ptw及GLS×Ptw两者乘积均显著下降，本研究与上述两项研究有相似结果，说明3D-STI技术监测的Ptw及Tor具有较高的特异性及敏感性，可以很好地协助临床早期发现抗肿瘤药物对心肌整体运动功能的损害。

表2 化疗组与对照组三维扭转及应变参数的比较±s)

与对照组比较：*P<0.05；与T0组比较：#P<0.05

表3 3D-STI 参数ROC分析结果

此外，本研究中，左室GLS累积剂量达240 mg/m2时较0 mg/m2及对照组差异有统计学意义，与陈捷 等[9]的研究结果相符。可能原因是：心内膜主要影响心室纵向收缩，发生心脏毒性时，心内膜面受到更大的血流冲击首先受到损伤[10]，故GLS对心内膜损害较为敏感。此外，GCS及GRS特异性及敏感性均较低，可能是因为心肌纤维中的环形纤维及螺旋纤维所占比例较小，且较多的分布于中层心肌及外层心肌，随着累积剂量的增加，心肌损害从内向外发展，故化疗早期纵向应变、径向应变及圆周应变改变不明显。

本研究的样本量较小，未能对乳癌术后化疗进行长期观察随访，未能对应用其他化疗药物的乳癌术后患者进行对比研究；左乳术后患者因胸壁结构及软组织改变易对采集的图像质量产生影响。

综上所述，3D-STI技术能够及时发现患者左室亚临床功能的改变，且心肌扭转参数Ptw及Tor更适于早期监测乳癌术后蒽环类化疗药物剂量累积致心肌损害，从而为临床选择和调整治疗方案提供可靠的证据。

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[6] Shaw S M,Fox D J. The development of left ventricular torsion and its clinical relevance[J].Int J Cardiol,2008,130(3):319-25.

[7] Motoki H,Koyama J, Nakazawa H,et al. Torsion analysis in the early detection of anthracycline-mediated cardiomyopathy[J].Eur Heart J Cardiovas Imaging,2012,13(1):95-103.

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