院前预通知流程改善急性缺血性卒中患者血管内治疗的预后

张美霞，陈智才，张睿婷，史飞娜，楼敏

卒中已成为我国国民第一致死病因[1-2]。颅内大血管闭塞（large vessel occlusion，LVO）导致的急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）再通率仅13%～18%，90 d死亡率和致残率达21%和68%[3]。临床指南推荐LVO患者行血管内治疗[4]，但其效益具有时间依赖性。研究表明，LVO患者的起病至再灌注时间每缩短1 min，寿命可增加4.2 d[5]。

既往静脉溶栓研究表明，优化急救系统（emergency medical service，EMS）的院前预通知流程（prehospital notification procedure，PNP）不仅有助于AIS患者在更短时间内接受治疗[6-8]，并且可以改善临床预后[9]。限于医疗卫生服务质量和院前基础设施条件，PNP没有广泛开展。一项意大利的研究发现，仍有43%的患者通过EMS送至医院急诊室但未提前通知急诊室[10]。在中国，仅有8.9%的AIS患者选择通过EMS至医院接受治疗[11]。

目前，PNP是否可改善LVO患者血管内治疗的预后尚不明确。本卒中中心自2015年3月开始与杭州市120急救系统合作，建立PNP，旨在快速评估、转运和治疗AIS患者。本研究旨在通过分析我院前瞻性收集的血管内治疗患者的临床和时间追踪资料，来验证优化的PNP是否可以缩短血管内治疗的院内延误时间，从而改善预后。

1 对象与方法

1.1 研究对象 纳入于浙江大学医学院附属第二医院连续收集的2015年3月-2017年3月的急性LVO并接受血管内治疗，包括桥接取栓和单纯取栓的患者。入组标准如下：①缺血性卒中起病8 h内。②基线电子计算机断层扫描血管成像（computed tomography angiography，C TA）或磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）见以下动脉闭塞：颈内动脉（internal carotid artery，ICA），大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）M1、M2段，基底动脉（basilar artery，BA），大脑后动脉（posterior cerebral artery，PCA）P1段以及大脑前动脉（arteria cerebral artery，ACA）A1段。③家属签订知情同意书。排除3个月后失访的患者。

记录患者的基线资料，包括年龄、性别、溶栓前美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分，卒中相关危险因素[高血压、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、既往卒中或短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）病史]，院内时间追踪等。时间追踪主要包括起病至入院时间、起病至再灌注时间、入院至影像时间、穿刺至再灌注时间和入院至再灌注时间（door to reperfusion time，DRT），同时记录起病至溶栓时间（onset to needle time，ONT）、入院至溶栓时间、影像至溶栓时间、溶栓至穿刺时间。

1.2 研究方法

1.2.1 多模式影像学检查 CT灌注扫描采用64排螺旋CT（德国西门子），检查序列包括头颅CT平扫，全脑容积灌注CT扫描。以6 ml/s的速度注射60 ml对比剂，后续以6 ml/s的速度推注20 ml生理盐水。扫描参数：z轴100 mm，80 kV，120 mA，延迟4 s开始，扫描总时间为74.5 s，共采集26个时间点，层厚10 mm，准直32 mm×1.2 mm。

MRA检查在配备八通道头线圈的3.0T系统（Signa Excite HD，美国通用电气公司）上进行扫描。参数：TR/TE=20/3.2 ms，翻转角度=15°，视野=24 cm×24 cm，矩阵大小=320×224，层厚=1.4 mm，32×3层，扫描时间226 s。

1.2.2 治疗方法 静脉溶栓治疗均选用德国勃林格英格翰国际公司生产的重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA），溶栓剂量按照指南规定的0.9 mg/kg，最大剂量90 mg，首剂为10%静脉推注，剩余90%微泵注射。

血管内治疗包括静脉溶栓桥接取栓和单纯取栓[12]。通过全脑血管造影检查，如果造影中发现责任动脉未再通，则通过SolitaireTM血流重建装置（美敦力公司，美国）取出取栓，取栓次数不超过5次。手术过程中根据临床需要使用支架、球囊扩张、抗血小板药物等。

1.2.3 院前流程EMS院前预通知流程（PNP）：对120 EMS工作人员进行缺血性卒中疾病的培训，指导其根据面、臂、言语、时间（Face Arm Speech Time，FAST）评分量表筛选可疑缺血性卒中患者，并在接到患者后转运至我院的过程中，电话提前通知我院卒中小组。我院溶栓小组通过电话获取患者身份信息，起病时间和简要病史，提前在急诊建立病历档案，开处检验单和检查单，预约登记CT灌注成像（CT perfusion，CTP），联系神经介入医生和导管室做好准备。患者到达急诊后留取血液标本，行CTP检查，若为大血管闭塞，且无静脉溶栓禁忌证，则行静脉溶栓桥接动脉取栓；若有溶栓禁忌证，则直接送至导管室进行单纯取栓。

EMS但无院前预通知流程（Non-PNP）：通过120 EMS到达急诊室，但未进行电话提前通知，由预检台分诊、急诊神经内科医生评估后通知溶栓小组，并开处检验单和检查单。随后溶栓小组启动血管内治疗流程，并联系神经介入医生和导管室，同时急诊护士留取血液标本，再行影像检查等。非EMS（Non-EMS）：通过其他途径如私家车、出租车等自行到达急诊室。本研究故此将患者分为PNP组、Non-PNP组和Non-EMS组。

1.3 结局的评估血管成功再通标准[13]：使用改良脑梗死溶栓评分（modified thrombolysis in cerebral infarction，mTICI）评定术后血管是否成功再通，mTICI达到2b和3级定义为血管再通。

出血转化的评估：由再灌注治疗后24 h内复查的磁共振或CT影像评估出血转化。依据欧洲协作性急性卒中研究（European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS）Ⅱ标准[14]，将症状性出血定义为24 h内复查的磁共振或CT影像见出血，并且由出血引起的NIHSS评分增加超过4分。

治疗后3个月门诊或电话随访评定患者改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分，mRS评分≤2分定义为预后良好。

1.4 统计学处理 应用SPSS 17.0统计学软件，计量资料符合正态分布，以（）表示，两组间的比较采用独立样本t检验，多组间的比较采用单因素方差分析；计量资料不符合正态分布则用四分位间距表示，两组间和多组间的比较采用非参数分析。计数资料以（%）表示，两组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验，多组间比较采用χ2检验。3个月预后良好多元回归分析采用二元Logistics回归，P＜0.10进入回归方程。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料 共112例患者符合纳入标准，排除2例失访患者，最终110例患者进入分析。其中，女性49例（44.5%），平均年龄（68±12）岁，单纯取栓23例（20.9%），平均起病到再灌注时间为（364±133）min，DRT（174±64）min，基线NIHSS为16（12～19）分，预后良好38例（34.5%）。其中，Non-EMS组有19例（17.3%），PNP组有21例（19.1%），Non-PNP组有70例（63.6%）。

2.2 PNP组、Non-PNP组和Non-EMS组之间的单因素比较 对三组患者进行单因素方差分析发现，PNP组、Non-PNP组和Non-EMS组除入院至溶栓时间和入院至影像时间外，三组间其他因素比较差异无统计学意义（表1）。PNP组预后良好9例（42.9%），Non-PNP组22例（31.4%），Non-EMS组7例（36.8%），比较差异亦无统计学意义（P=0.611）（表1，图1）。

进一步两两比较发现：与Non-EMS组相比，PNP组的入院至溶栓时间、入院至影像时间、影像至溶栓时间和溶栓至穿刺时间更短（P＜0.05）。并且，与Non-EMS组相比，PNP组的起病至溶栓时间和DRT趋于更短（P＜0.05），而穿刺至再灌注时间却无统计学差异。Non-PNP组较Non-EMS组的入院至溶栓时间、入院至影像时间有较短的趋势（P＜0.05）。与Non-PNP组相比，PNP组的DRT、入院至溶栓时间、入院至影像时间较短（P＜0.05），其余因素比较差异则无统计学意义（表1）。

2.3 3个月预后的单因素分析 与预后良好组相比，预后不良组基线NIHSS更高、高血压比例较高、基线收缩压较高，入院至影像时间、起病至再灌注时间和DRT均较长，比较差异有统计学意义（P＜0.05）。而单因素分析时PNP在不同预后组之间差异无统计学意义（表2）。

2.4 3个月预后的多因素分析 以Non-PNP作为参照，校正基线NIHSS、高血压和基线收缩压，多因素分析结果显示：PNP是急性LVO患者血管内治疗3个月预后良好的独立影响因素[优势比（odds ratio，OR）3.653，95%可信区间（confidence interval，CI）1.085～12.301，P=0.037）。二元Logistic回归模型中纳入DRT后，DRT是3个月预后良好的独立影响因素（OR0.981，95%CI0.968～0.994，P=0.005）（表3）。

3 讨论

本研究共有82.7%的LVO患者通过EMS入院，但其中启动PNP流程仅占23.1%。我们发现PNP可以缩短DRT，并且改善LVO患者血管内治疗后的3个月临床预后。

本研究发现PNP能缩短DRT，表明LVO患者通过PNP可获得更加快速的治疗，减少院内延误。该结果与Sin Kyu Kim团队[8]和Cheryl B. Lin团队[15]关于PNP的回顾性分析结果一致，他们也发现，PNP可以缩短入院至溶栓时间，减少院内延误。不过Ying Xian等[16]得到不一致的研究结果，他们发现EMS提前通知溶栓团队并不能降低入院至溶栓时间。该阴性的结果可能是由于他们中心在接到EMS提前通知后，仅报告他们将如何处理，而没有积极做好相关准备事项，如事先与相关科室进行沟通协调并做好准备。本中心PNP的有效性可能归因于溶栓小组的积极行动，一旦他们提前收到EMS的通知，在获取患者相关信息之后立刻行动，在患者到达之前已经开始准备工作。PNP的本质就在于提前进行院内外资源的整合和调配[17]。

图1 PNP组、Non-PNP组和Non-EMS组入院后时间对比图

表1 PNP组、Non-PNP组和Non-EMS组患者基线资料和结局的单因素分析

随着PNP组DRT的缩短，本研究发现PNP的应用与LVO患者血管内治疗远期神经功能结局良好有关。Gregg C. Fonarow等[9]研究发现，缩短院内治疗延误，及时静脉溶栓治疗与临床结局的改善有关。最近一项关于院内延误与预后关系的研究证实，院内延误会增加住院患者的死亡率并加重患者出院时的神经功能障碍[18]。但是，Sin Kyu Kim等[8]研究中，虽然PNP缩短了入院至溶栓时间，但其并未改善90 d神经功能结局。这可能是由于该研究中PNP虽然缩短了入院至溶栓时间，但实际上两组间的人群并不均质，PNP组距离医院更远，并且PNP组的患者中途转运至非卒中中心，因而PNP组的患者平均ONT反而从74.7 min延长至121.5 min。而我们研究中，PNP组患者的起病到再灌注时间未比Non-PNP组更长。另一项来自西班牙的研究报告[19]，巴塞罗那北部的“卒中规范”（Stroke Code）提到，PNP可以提高静脉溶栓率和改善患者临床结局。本研究首次明确，PNP是改善急性LVO患者血管内治疗3个月结局的有效方法。

本研究发现有82.7%患者通过EMS入院，这个比例与国外研究的EMS利用率相当[20]。这可能由于本研究纳入的都是LVO患者，基线的症状较重，患者及家属更愿意选择EMS。这也从侧面反映出对于症状重的患者，EMS更容易被接受和利用。但遗憾的是，通过EMS入院患者中，PNP只占23.1%，这个比例明显低于Sin Kyu Kim等[8]的研究。这提示，EMS管理水平有待进一步提高，建立区域化卒中的联动管理刻不容缓。城市EMS系统应与医院建立更加密切的合作关系，同时加强院前急救人员的培训，不仅可以将疑似卒中患者优先转运到最近有卒中诊疗资质的卒中中心，而且需要提前预通知相关的卒中中心，令其提前积极进行各项准备，以期缩短急诊室滞留时间和检查等的延误。区域内不同级别的卒中中心也应建立双向转诊协议，院前预通知流程可作为连接纽带来分层转运患者。

表2 血管内治疗后3个月预后的单因素分析

表3 血管内治疗3个月预后的多因素分析

本研究尚存在一些不足。首先，这是个单中心小样本的研究，研究结果有待长期观察和进一步验证；其次，本研究只纳入了LVO取栓的患者，PNP对于LVO患者未进行动脉内取栓治疗的预后有无影响仍未知。

总之，PNP可以缩短急性LVO患者血管内治疗的DRT，并且改善其3个月预后。本研究结果支持目前的指南，主张通过EMS对缺血性卒中患者提前预通知卒中中心。PNP是训练有素的EMS系统和卒中中心之间密切合作的有效策略。

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