抗Jo-1抗体阳性皮肌炎患者心血管危险因素的研究①

汪 汉 蔡 琳 彭方琴 刘汉雄

(西南交通大学附属医院 成都市心血管病研究所 成都市第三人民医院心内科，成都 610031)

皮肌炎(Dermatomyositis,DM)是以四肢近端肌肉无力为主、同时伴有骨骼、皮肤以及多个内脏组织病变的一种结缔组织疾病[1]，其最重要的死亡原因是心源性死亡，包括心力衰竭、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心肌梗死等[2]。这些心源性死因可能与DM患者升高的心血管疾病危险因素相关[3，4]，因此，研究DM患者相关心血管疾病相关危险因素极为重要。

免疫与炎症是DM的一个重要特点，免疫常直接或间接介导炎症，作用于器官[5]，例如抗Jo-1抗体诱导肺组织细胞间黏附分子-1表达，导致肺纤维化[6]。抗Jo-1是DM的特异性抗体，在DM的发病及进展中作用极为重要，它是否通过介导炎症分子促使DM心血管疾病危险因素聚集目前不得而知，本研究通过病例对照研究探讨抗Jo-1抗体与皮肌炎患者心血管疾病危险因素的相关性，阐释DM合并心血管疾病的初步机制。

1 对象与方法

1.1研究对象 纳入成都市第三人民医院、海南省人民医院自2006年～2013年门诊、收住院的皮肌炎患者87例，年龄均≥ 18周岁。诊断标准为1975年Bohan等[7]提出的标准，主要依据临床症状、生化检查、肌肉活检、肌电图表现与皮肤损害等。本研究排除有结构性心脏病、心力衰竭、心肌梗死、卒中、急慢性肾功能衰竭、肝硬化、甲状腺功能降低、甲状腺功能亢进以及近期行心脏大手术患者。本研究伦理批准单位为成都市第三人民医院。

1.2研究设计 课题组专制《皮肌炎调查表》，1名心内科研究生专门负责将数据录入Excel表格，录入后，再由1名心内科主治医师核对数据。一般信息诸如年龄、性别、症状、体征、药物使用信息均来源于病历，实验室指标均在受试者空腹8 h或12 h后进行抽血检查，包括血尿酸、血脂、血清肌酐、空腹血糖、C反应蛋白、抗Jo-1抗体及其他常见生化指标。抗Jo-1抗体采用酶联免疫法。所有操作均由本院检验科专业人员进行。

1.3相关诊断的定义 高血压、糖尿病以及高尿酸血症为心血管疾病的传统危险因素，其诊断标准依据人民卫生出版社第八版《内科学》教材相关定义。而C反应蛋白为心血管疾病的非传统危险因素。

1.4偏倚的控制 研究选取的病人特征尽量符合中国指南所述的基本情况，以减少选择性偏倚；由1名研究生、1名主治医师核对数据，以减少测量偏倚；尽量联系家属调查疾病细节以减少回忆性偏倚；同时，使用多因素分析减少混杂偏倚。

2 结果

2.1皮肌炎患者基线情况 共纳入皮肌炎患者87人，抗Jo-1抗体阳性有14人(16.09%)。全部人群中男性23人，女性64人；平均年龄(43.50±10.01)岁(18～75岁)。其中，高血压、糖尿病、高尿酸血症以及血脂异常患者分别占14/87(16.09%)，20/87(22.99%)，9/87(10.34%)以及59/87(67.82%)。

2.2抗Jo-1抗体阳性与阴性皮肌炎患者的基本情况比较 与抗Jo-1抗体阴性的皮肌炎患者相比较，抗Jo-1抗体阳性患者更易罹患关节痛(P=0.001)、雷诺现象(P=0.050)以及间质性肺病(P=0.030)；其白细胞水平(P=0.010)更高；而总胆红素(P=0.018)、直接胆红素(P=0.034)以及间接胆红素(P=0.030)水平更低，见表1。

表1抗Jo-1抗体阳性与阴性皮肌炎患者的基本情况比较

Tab.1Characteristicofdermatomyositispatientswith/withoutpositiveanti-Jo-1antibody

ClinicalcharacteristicNegativeAnti⁃Jo⁃1antibody(n=73)PositiveAnti⁃Jo⁃1antibody(n=14)StatisticalvaluePAge(years)45 55±13 4543 50±10 010 2920 590Female/Male(n)51/2213/13 1940 101Diseaseduration(months)17 69±24 8715 54±16 600 0960 758Heartrate(bpm)85 00±12 6587 43±7 430 4810 490Myosalgia(yes/no)38/3511/33 3580 059Arthralgia(yes/no)16/5710/413 7430 0011)Orbitalrash(yes/no)2/710/140 3931 000Gottronsign(yes/no)1/720/140 1941 000Raynaudphenomenon(yes/no)6/674/104 7830 0501)Hemoglobin(g/L)126 07±19 75124 14±16 250 1170 733Whitebloodcell(×109/L)8 33±4 1111 59±4 777 0140 0101)Totalbilirubin(μmol/L)10 40±4 537 35±2 955 8170 0181)Directbilirubin(μmol/L)3 07±1 392 22±1 014 6580 0341)Indirectbilirubin(μmol/L)7 30±3 565 13±2 074 8580 0301)Totalprotein(g/L)65 93±8 7363 09±8 071 2720 263Albumin(g/L)36 59±6 5532 70±7 051 2720 263Interstitiallungdisease(yes/no)51/225/95 9730 0301)Druguse(yes/no)22/518/63 7920 068

Note:1)P<0.05.

2.3Jo-1抗体阳性与阴性皮肌炎患者的心血管疾病危险因素的比较 与抗Jo-1抗体阴性患者相比较，抗Jo-1抗体阳性患者血尿酸水平 (P=0.014)明显偏低，而C反应蛋白水平 (P=0.000)明显偏高，具有统计学意义，见表2。

2.4抗Jo-1抗体与皮肌炎血尿酸以及C反应蛋白水平相关 在结果2.3中，我们发现抗Jo-1抗体可能与血尿酸以及C反应蛋白相关，由此，我们建立了两个多因素线性回归模型，在模型1中，我们以血尿酸为因变量，而在模型2中，则以C反应蛋白为因变量。多因素线性回归分析结果显示：抗Jo-1抗体与血尿酸水平呈负相关(P=0.011)，而与C反应蛋白水平呈正相关(P=0.000)，见表3。

表2Jo-1抗体阳性与阴性皮肌炎患者心血管疾病危险因素的比较

Tab.2Cardiovascularriskfactorsindermatomyositispatientswith/withoutpositiveanti-Jo-1antibody

IndexNegativeanti⁃Jo⁃1antibody(n=73)Positiveanti⁃Jo⁃1antibody(n=14)StatisticalvaluePSystolicpressure(mmHg)116 23±15 21125 57±28 683 1840 078Diastolicpressure(mmHg)72 85±12 1276 50±16 150 9530 332Heartrate(bpm)85 00±12 6587 43±7 430 4810 490Fastingplasmaglucose(mmol/L)4 71±0 994 49±1 070 5850 446Serumuricacid(μmol/L)305 93±94 71238 93±69 616 3240 0141)Totalcholesterol(mmol/L)4 87±1 284 46±0 991 3150 255Triglyceride(mmol/L)2 02±0 862 01±0 750 0020 966Lowdensitylipoproteincholesterol(mmol/L)2 76±0 882 51±0 720 9810 325Highdensitylipoproteincholesterol(mmol/L)1 27±0 471 18±0 370 5140 475Creactiveprotein(mmol/L)5 36±6 6123 07±23 6629 7370 0001)Hypertension(yes/no)12/612/120 0401 000Hypertension(normal/Borderline/hypertension)35/26/127/5/20 0440 978Hyperuricemia(yes/no)19/541/132 3660 174Diabetes(yes/no)7/662/120 2790 633

Note:1)P<0.05.

表3抗Jo-1抗体与皮肌炎患者血尿酸及C反应蛋白水平相关

Tab.3Anti-Jo-1antibodyisassociatedwithserumuricacidandCreactiveproteinindermatomyositispatients

IndexBSEStandardizedBP95%CIModel1Constant239 75875 6810 00289 147，390 369Age-2 1470 782-0 2950 007-10 776，79 081Gender34 15222 5760 1610 134-10 776，79 081Anti⁃Jo⁃1antibody-70 29527 050-0 2760 0111)-124 126，-16 465Systolicpressure1 0890 9050 2100 232-0 712，2 891Diastolicpressure-0 3011 234-0 0410 808-2 757，2 156Fastingplasmaglucose10 3969 6690 1110 286-8 845，29 637Model2Constant9 7839 4940 306-9 114，28 681Age0 1610 0980 1620 106-0 035，0 357Gender3 0332 8700 1030 294-2 680，8 745Anti⁃Jo⁃1antibody19 7713 3940 5710 0001)13 016，26 526Systolicpressure-0 0920 114-0 1310 422-0 319，0 135Diastolicpressure-0 0450 155-0 0460 770-0 354，0 263Fastingplasmaglucose0 2991 214-0 1310 806-2 118，2 716

Note:1)P<0.05.

3 讨论

心源性死亡，包括心力衰竭、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心肌梗死等，是DM最重要的死因之一[2]。但目前，关于DM合并心血管疾病的研究还比较少，对于DM心血管危险因素的研究则更少；此外，抗Jo-1抗体作为DM的一个特异性抗体是否对于DM的相关心血管危险因素起作用目前不得而知。因此，我们首次将抗Jo-1抗体与常见的传统及非传统心血管疾病危险因素联系起来，试图阐释二者之间的联系。我们的研究结果显示：DM患者心血管疾病危险因素明显升高，抗Jo-1抗体与血尿酸、C反应蛋白相关，尤其是后者。

本研究发现DM患者高血压、糖尿病、高尿酸血症及血脂异常比例分别为16.09%、22.99%、10.34%及67.82%。2002年成都市进行了一项整体随机抽样的横断面调查[8]，结果发现高血压、糖尿病、高尿酸血症以及血脂异常等心血管疾病危险因素患病率依次为5.28%、3.09%、13.23%和20%，随之2010年另一个大型横断面研究报道成都地区高尿酸血症患病率为17.77%[8]。以上结果均表明DM患者高血压、糖尿病以及血脂异常的比例远远高于成都市普通居民，而血尿酸水平则低于普通人群。由此，我们就不难理解为何DM心血管的病死率是一般人群的2倍[3]，其中急性心肌梗死和脑卒中的发病率分别是3.37倍及1.67倍[4]。

本研究最重要的发现是抗Jo-1抗体与血尿酸、C反应蛋白水平相关。多数研究认为高尿酸血症是心血管疾病独立危险因素。但在我们的研究中血尿酸水平与抗Jo-1抗体负相关，在我们既往的研究中[9]，DM的血尿酸水平依然较低，原因何在？可能与抗Jo-1抗体激活内皮细胞，促进一氧化氮释放，抑制黄嘌呤氧化酶活性，从而抑制血尿酸水平有关[10,11]。

C反应蛋白是一个炎症指标，同时也是急性冠脉综合征等多个心血管疾病的独立危险因素。在我们的研究中，阳性抗Jo-1抗体患者C反应蛋白水平明显升高，且平均水平远高于其正常值上限；另外，对比抗Jo-1抗体阴性的患者，我们的研究也发现阳性患者的白细胞水平明显升高，且存在统计学差异；第三，不论是模型1还是模型2中，C反应蛋白都与抗Jo-1抗体明显正相关，这些都提示我们抗Jo-1抗体与炎症关系密切，阳性抗Jo-1抗体患者可能更倾向于发生心血管疾病事件。然而，抗Jo-1抗体究竟是如何影响炎症分子的呢，目前不得而知，Helmers等[6]的研究给了我们一些提示，他们发现抗Jo-1抗体可诱导肺组织细胞间黏附分子-1的表达，这提示我们抗Jo-1抗体可能直接介导细胞因子起作用。最近的一个研究也部分证实了我们的猜想，Richards等[12]发现抗Jo-1抗体阳性的间质性肺病患者的C反应蛋白水平较高，同时，这些患者也存在高水平的γ干扰素诱导趋化因子，作者由此推测抗Jo-1抗体激活细胞因子，致使炎症聚集，最终导致间质性肺病；随后的一个研究则直接说明阳性抗Jo-1抗体患者存在肿瘤坏死因子/白细胞介素10的失衡，且这种失衡与抗Jo-1抗体密切相关。由此，我们认为：在DM患者中，抗Jo-1抗体可能直接作用或者间接通过某些途径(干扰素途径)作用于炎症分子(如C反应蛋白、白细胞介素、肿瘤坏死因子)，作用于人体组织器官或者影响心血管疾病危险因素，最终导致各种心血管疾病。

本研究还发现与抗Jo-1抗体阴性患者相比较，阳性患者更易罹患关节痛、雷诺现象以及间质性肺病，这与抗合成酶综合征的报道也是一致的。

我们的研究仍有不足：首先，本研究为回顾性研究，还需要进一步的前瞻性研究进行验证。其次，本试验的血压、心率等指标并非由同一人完成，尽管本研究每一测量指标均连续测量2次并取其平均值，仍可能存在有一定程度的测量误差。

总之，DM患者常合并高风险的心血管疾病危险因素，抗Jo-1抗体可能通过介导炎症指标在其中起了一定作用，需要基础研究及进一步的大样本研究证实，这也是我们目前正在研究的内容。

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