上海地区PM2.5致慢性阻塞性肺疾病急性加重的影响因素

孙娴雯 叶晓芳 陈培莉等

摘要：目的 探讨慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）发病与患者临床特征和居住环境的关系。方法 纳入自2015年1月2016年6月间就诊的AECOPD患者352例，分析其居住环境和PM_2.5浓度与AECOPD的相关性。结果 PM_2.5浓度越高，AECOPD发生次数越多，人均居住面积与马路街道的距离均与AECOPD相关。对纳入临床与居住因素行logistic多因素回归分析获得预警公式。结论 高浓度PM_2.5暴露是AECOPD的重要诱因，与居住因素等相关。预警公式的设立对AECOPD预测和防控具有重要意义。

关键词：慢性阻塞性肺疾病；急性加重；空气污染；PM_2.5中图分类号：R563 文献标志码：A

慢性阻塞性肺疾病（ehronic obstructive pulmonary disease，COPD）因其高患病率和高病死率已成为重要的公众健康问题。流行病学调查表明，环境中细颗粒物（particulate matter，PM）浓度升高与COPD急性加重（acute exacerbation of COPD，AECOPD）发生率和死亡率密切相关。直径≤2.5 μm的细颗粒物（PM_2.5）更易沉积于细支气管，破坏肺泡结构，进入血液循环，导致原有慢性气道炎症的加重。然而，国内外研究主要涉及短期或长期暴露、室内外污染物浓度差异等对COPD的影响，较少从患者角度为出发点关注空气污染与AECOPD的相关性。因此，本研究通过分析上海地区AECOPD患者的临床资料、居住情况及同步PM_2.5数据，观察PM_2.5致AECOPD情况的相关影响因素。

1对象与方法

1.1研究对象

以2015年1月—2016年6月在上海不同区域的4家医院就诊或收住入院的AECOPD患者為调查对象，4家医院包括上海交通大学医学院附属瑞金医院、浦东新区人民医院、上海交通大学医学院附属第九人民医院宝山分院及静安区老年医院。入组标准：40～80岁，临床确诊COPD，即使用支气管扩张剂后1秒钟用力呼气容积（FEV₁）与用力肺活量（FVC）比值小于70%，且FEV₁占预计值的百分比（FEV₁%预计值）小于80%；愿意配合研究，有能力（智力、认知力等）并可完成研究要求。排除标准：患有支气管哮喘、肺部感染、肺囊性纤维化、活动性肺结核、肺恶性肿瘤，患有其他进展性心血管、神经系统、肝肾功能不全、免疫缺陷等疾病；长期家庭氧疗或机械辅助通气；平均每天外出活动少于2 h；过去1个月内离开本市多于10 d的患者。本研究实施通过了4家医院的伦理委员会批准且受试患者均签署了知情同意书。

AECOPD标准参照Anthonisen改良标准，即咳嗽、咳痰、喘息增加，超过每日症状正常变化范围，或存在2个以上加重症状，并持续3 d以上，或在原有用药基础上，需加用短效支气管扩张剂或糖皮质激素，即临床认定为AECOPD。同期同步纳入非急性加重的稳定期COPD患者（FEV₁%≤80%）作为对照组，常规门诊随访患者，无明显上述急性加重表现。

1.2临床资料和居住情况

临床资料包括性别、年龄、体质指数（BMI）、吸烟史（吸烟者、已戒烟、否认吸烟史）、吸烟指数（年×支数）、FEV₁%预计值（入组前最后一次检测结果）。患者近期居住情况包括人均居住面积（≤15m²，15～30 m²，30～50m²，>50m²）；住房楼层（≤6层，>6层）；与最近主干道的距离（≤500 m，500～1000 m，>1000 m）。

1.3大气PM_2.5质量浓度资料来源

由上海市浦东新区气象局提供全市PM_2.5平均浓度水平，查询2015年1月—2016年6月期间患者急性加重当天的同步PM_2.5日平均浓度。

1.4统计学分析

数据统计分析采用SPSS 17.0统计软件。计量资料用均数±标准差表示，两组间比较采用t检验；计数资料组间比较采用卡方X²检验。检验水准α=0.05。以两组间的临床资料和居住情况为自变量（均事先转换为二分类变量），以COPD发展为因变量（稳定=0，AECOPD=1）行多因素lo-gistic逐步回归分析，得出logistic回归模型及PM_2.5致AECOPD的概率P值公式。

2结果

2.1临床资料

共纳入AECOPD患者352例，男性占51.4%，平均年龄（72±9）岁，≥65岁以上者占53.4%；BMI平均为（22.28±2.67）kg/m²，BMII>21 kg/m²者占75.3%。平均吸烟指数为500±42。其中55.1%已戒烟，仍有33.8%未戒烟。FEV₁%预计值平均为45.8±11.8，根据GOLD肺功能FEV₁%分级，Ⅲ级患者占比为44.19%，Ⅱ级、Ⅳ级患者分别占28.68%和30.11%。见表1。

污染时以男性AECOPD患者较多，优良质量时以女性多见（X²=8.243，P=0.016）。优、良组的平均年龄均为为（72±9）岁；污染组的平均年龄为（73±9）岁，组间比较差异无统计学意义（F=0.343，P=0.899）。I>65岁和<65年龄组分布差异无统计学意义（X²=5.227，P=0.073）。优、良组的平均BMI为（22.2±3.0）kg/m²、（22.2±2.7）kg/m²，污染组的平均BMI为（23.9±1.8）kg/m²，虽然组间BMI差异无统计学意义（F=1.274，P=0.068），但两两比较中污染组较优/良组的BMI增高（F=1.515，P=0.035），且各组均以BMI≥21为主（X²=10.504，P=0.005）。优、良组的平均吸烟指数为（485±88）年支、（493±24）年支，污染组的吸烟指数为（521±57）年支，各组吸烟指数差异有统计学意义（F=6.525，P<0.001），且污染时以吸烟者较多见，而优良质量时以戒烟或无吸烟者多见（X²=19.181，P<0.001）。各组的FEV₁%预计值分别为62.2±5.3、48.6±4.2、32.6±5.0，污染时的FEV₁%预计值平均值较优良组显著下降（F=8.223，P<0.001），污染时以Ⅳ级患者为主，而优良时以Ⅱ/Ⅲ级患者为主（X²=14.475，P<0.001）。可见高龄、高BMI及吸烟年支数高、低FEV₁%预计值的COPD患者在污染空气质量时有急性加重的趋势。见表2。

2.3 AECOPD与居住因素的相关性

352例AECOPD患者的居住情况，人均居住面积<15 m²73例（20.7%）；15～30m²176例（50.0%）；30～50m²82例（23.3%）；>50²21例（6.0%），组间分布差异有统计学意义（X²=27.486，P<0.001）。居住楼层为6层及以下者242例（68.8%），6层以上者110例（31.2%），组间分布差异有统计学意义（X²=6.216，P<0.05）。房屋与主干道距离≤500 m 203例（57.6%），500～1000 m 91例（25.9%），>1000 m 58例（16.5%），组间分布差异无统计学意义（X²=2.161，P>0.05）。人均居住面积小、低楼层和与主干道距离越近是发生急性加重的高危险因素。见表3。

2.4 PM_2.5致AECOPD的预警公式

由于临床与居住的混杂因素较多，为校正多因素对PM_2.5致AECOPD的影响，对有关因素赋值。性别：男性为1，女性为0；年龄：≥65岁为1，<65岁为0；BMI：≥21kg/m²为1，<21 kg/m²为0；吸烟：吸烟为1，非吸烟及戒烟为0；FEV₁%预计值：≤50%为1，>50%为0；PM_2.5浓度：≥75μg/m³为1，<75μg/m³为0；人均居住面积：≤30m²为1，>30 m²为0；居住楼层：≤6层为1，>6层为0；与主干道距离：≤500 m为1，>500 m为0。纳入logistic多因素回歸分析（表4）。同期同步纳入非急性加重的稳定期COPD患者（FEV₁%≤80%）302例作为对照组（常规门诊随访患者，无明显上述急性加重表现）。获得PM_2.5致AECOPD的预警公式：

3讨论

COPD是累及气道、肺间质及血管的慢性炎症性疾病，全球疾病负担研究项目显示，预计至2020年COPD将位居第3大致死和第5大致残的疾病。作为危险因素之一，PM_2.5受到越来越多的关注。但目前国内有关PM_2.5与AECOPD的相关临床特征及环境影响因素研究甚少。本研究结合患者的临床和居住环境因素探讨PM_2.5致AECOPD的预警公式。

结合AECOPD当天实时PM_2.5质量浓度进行分析，发现高龄、高BMI、吸烟者及肺功能等级差的患者在重度空气污染时AECOPD呈现高风险趋势。这一结果与以往研究一致，例如Xu等发现PM_2.5浓度每升高10μg/m³，AECOPD的急诊就诊量增加1.46%（95%CI0.13%～2.79%），这种风险对于女性和60岁以上老年患者更为明显。研究发现，室内的PM_2.5浓度升高会加重肥胖（BMI≥30 kg/m²）合并COPD患者的夜间喘息症状。针对生物燃料与毒性气体暴露的研究结果显示，肺功能指标（包括FEV₁预计值、FEV₁/FVC）均与PM_2.5浓度和暴露时间呈反比，且会导致20%的受试者发展新的气流受限。患者例数以污染组较多，存在混杂偏倚与暴露的关系，为控制多因素对于研究结果的准确性，各混杂因素进行分层分析，且均以百分比作为变量纳入统计。

需要注意的是，既往研究者较多关注室外PM_2.5升高与疾病发病率和致死率的关系，而室内PM_2.5却往往被忽略。室内外PM_2.5成分有所不同，依赖于颗粒物的滤过率和衰减率、室内生物燃料释放、日夜作息及季节性的温度和通风差异等。研究证实室内外PM_2.5浓度存在正相关，部分城市检测到室内（尤其是厨房）均高于室外污染物浓度。室内有吸烟者的PM_2.5浓度较无吸烟者可高达10倍，室内吸烟时，烟草中的PM_2.5颗粒含量也与AECOPD正相关，中国传统水烟、香烟与被动吸烟加重AECOPD的相对风险比分别为10.61、3.18和2.52。原因可能是由于PM_2.5减少宿主的免疫功能，造成抗氧化应答下降，进一步导致AECOPD的氧化应激扩增和毒性反应加重。室内PM_2.5的浓度与居住条件有关，本研究首次针对住宅类型进行相关性研究，主要基于居住人口密度与人均面积不同。研究表明，随着人口居住密度逐渐增高，人均面积减少，尤其是厨房面积减少，对油烟所造成的PM_2.5颗粒蓄积有显著影响，是女性COPD及加重高发的主要原因。人均面积较小，低楼层（厨卫通风欠佳）均不利于室内外PM_2.5颗粒物的清除与消散，易导致AECOPD高发。

此外，交通尾气污染对AECOPD也产生影响。本研究结果显示，居住处与交通主干道的距离，同样影响PM_2.5导致AECOPD的风险。既往唯一国外报道表明，居住在距离主干道100 m以内健康成人，FEV₁较400 m以外的对照者下降23.2mL，并以每年5.0 mL的速率下降，PM_2.5平均浓度每升高2μg/m³，FEV1下降13.5 mL（2.1mL/年），不过该研究未涉及COPD人群研究。国内一项纳入交通繁忙社区的为期9个月的研究发现，PM_2.5每升高四分位间距浓度，COPD患者呼出气冷凝液中白介李-8（IL-8）增加0.17 mg/mL（95%CI 0.02～0.33）。本研究从居住与主干道距离的角度进行研究，初步探索了交通因素对AECOPD的影响。但由于我们纳入的患者在主干道距离上各组均以污染组AECOPD患者居多，所以统计未见显著差异，但仍可见在污染组中距离主干道越近，急性加重所占比例越高。

我们之前的研究发现，在上海地区寒冷季节室内温度与患者的自我症状评分呈正相关，而夏季室内湿度与之呈负相关。AECOPD前1周的平均温度<15℃，平均湿度>60%，这种效应具有滞后的特点。

综上所述，在上海地区，AECOPD与PM_2.5质量浓度呈正相关，且与人均居住面积、居住楼层及与距离主干道相关，可见高浓度暴露是加重空气污染导致AECOPD的重要危险因素。校正所有临床及居住因素对PM_2.5致AECOPD的影响因素后，预警公式的获得可用于AECOPD早期预测，对空气质量污染导致AECOPD概率进行预警，对有效防控策略的制定具有重要价值。