同步放化疗与放疗同步联合阿帕替尼治疗Ⅲ期不能手术非小细胞肺癌的临床疗效比较

蔡 鹏

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)属于肺癌常见病理类型，近年来，随着遗传、环境等因素的不断变化，NSCLC发病率逐年升高，且年轻化趋势较为明显[1]，75%的患者于Ⅲ～Ⅳ期时被诊断发现，5年生存率低。在临床治疗方案的选择中，多数患者已丧失根治性手术机会，以放疗同步联合化疗等姑息性治疗为主要治疗方向，延缓病情发展[2]，但是，其临床治愈率较低，且毒副作用较大。临床中如何选择毒副作用小，肿瘤细胞杀伤效率高的治疗方案成为该领域的热点问题[3]。研究发现，抗血管生成治疗可以有效增强放疗疗效，抑制多种肿瘤细胞的生长[4]。故本研究在放疗的基础上，探讨联合阿帕替尼靶向药物治疗对Ⅲ期不能手术NSCLC治疗的临床意义，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2013年4月至2016年4月我院60例Ⅲ期不能手术NSCLC患者，采用随机数字表法按1∶1比例随机将所有患者分为治疗组(n=30)和对照组(n=30)。治疗组患者年龄31～78岁，平均年龄(57.21±10.35)岁；病程1～6年，平均病程(3.04±1.11)年；病理类型：鳞癌15 例，腺癌9 例，大细胞癌6例；临分期：ⅢA期8例，ⅢB 期22 例。对照组患者年龄33～80岁，平均年龄(59.18±14.01)岁；病程1～6.5年，平均病程(3.52±1.02)年；病理类型：鳞癌13 例，腺癌10 例，大细胞癌7例；临床分期：ⅢA期10例，ⅢB 期20 例。2组患者年龄、病程、病理分型和临床分期等一般资料组间比较无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①所有患者符合《原发性肺癌诊疗规范(2011年版)》中关于NSCLC的诊断标准[5]；②组织活检病理检测证实为NSCLC，而且影像学检查发现可测量病灶；③卡式(Karnofsky，KPS)功能状态评分≥70分，预计生存时间≥3个月。排除标准：①无法耐受放疗或化疗者；②严重感染、重度贫血、白细胞和血小板低于正常范围；③合并严重心、肝、肾、肺等重要脏器功能异常等。

1.3 治疗方法

对照组：①放疗：治疗均采用全程三维适形放疗技术(three dimensional conformalradiation therapy，3D-CRT)，设备为西门子ONCOR直线加速器，射线能量6MV-X线。患者取仰位，真空体模翼板固定，CT 模拟定位，LANTIS网络数据传输系统，Pinnacle计划系统，常规分割放疗。②化疗：顺铂(齐鲁制药有限公司，国药准字H37021357，规格20 mg)化疗，初始剂量为10 mg/d，1次/天，累积用量大100 mg后，间隔1周静脉注射，避光2 h滴完。治疗组：在对照组放疗基础上采用阿帕替尼(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140103，规格0.425 g)治疗。9周为1个疗程，治疗2个疗程后进行观察。

1.4 观察指标及疗效评定标准

①采用酶联免疫法(德国罗氏Modular PPE)检测血清癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、血管内皮生长因子(VEGF)及基质金属蛋白酶-9(MMP-9)水平，试剂盒由罗氏公司配套提供。②近期疗效采用WHO实体肿瘤客观判定标准进行评定[6]，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化(NC)、进展(PD)。总有效率=(CR+PR)/总例数×100%。③生活质量采用KPS评分进行评定[7]：改善为增加≥10分，稳定为增加<10分，降低为减少≥10分。生活质量改善率=生活质量改善例数/总例数×100%。④分为血液系统、胃肠道、肾和膀胱、心脏和神经系统5个部分观察2组患者的不良反应。治疗后第2天进行疗效评估。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 VEGF、MMP-9、CEA 和 CYFRA21-1 水平比较

治疗后，2组VEGF、MMP-9、CEA 和 CYFRA21-1 水平均显著低于治疗前(tVEGF/治疗组=29.457，P=0.000；tVEGF/对照组=27.657，P=0.000；tMMP-9/治疗组=13.827，P=0.000；tMMP-9/对照组=13.255，P=0.000；tCEA/治疗组=4.091，P=0.000；tCEA/对照组=4.025，P=0.000；tCYFRA21-1/治疗组=7.543，P=0.000；tCYFRA21-1/对照组=8.636，P=0.000)；但治疗后的2组相比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组VEGF、MMP-9、CEA和CYFR21-1水平比较

注：经独立样本t检验，*为与治疗前比较，P<0.05。

2.2 生活质量比较

治疗后，治疗组生活质量有效率为83.33%，对照组有效率为76.67%，差异无统计学意义(Z=-0.596，P=0.551)(表2)。

表2 2组生活质量比较(例，%)

2.3 近期疗效

治疗后，治疗组近期疗效有效率83.33%，对照组近期疗效有效率76.67%，差异无统计学意义(Z=-1.920，P=0.055)(表3)。

表3 2组近期疗效比较(例，%)

2.4 不良反应

治疗组副作用率为13.33%，显著低于对照组40.00%，差异有统计学意义(χ2=5.455，P=0.039)(表4)。

表4 2组不良反应比较(例，%)

3 讨论

临床中，Ⅲ期不能手术NSCLC的治疗以放疗同步联合化疗作为一线治疗方案，可以有效缓解患者病情发展；但是，此类患者局部复发及远处转移已经发生，患者普遍体质较差，生理机能相应减退。随着化疗时间的延长，患者耐药性不断增加，药力逐渐下降，依从性较差，导致临床治疗效果欠佳，且其骨髓耐受、肝肾损伤等毒副作用较大，标准化治疗失败，预后较差[8-9]。

近年来，随着对肿瘤治疗研究的不断深入，肺癌药物靶向治疗受到广泛关注，抑制新生血管的生成可以有效抑制肿瘤的发生发展及转移等恶变情况。阿帕替尼是全球首个被证实在标准化疗失败后安全有效的小分子抗血管生成靶向药物，其特点为肿瘤靶点明确，不良反应较小；同时，阿帕替尼也是目前靶向药物中唯一的口服制剂，可显著延长患者生存时间，有效提高患者治疗依从性[10]。在抗血管生成的诸多靶点中，血管内皮细胞生长因子受体-2(VEGFR-2)在肿瘤的发生发展过程中具有重要临床意义。阿帕替尼属于VEGFR-2抑制剂，作用靶点为VEGFR-2，其作用机制为可以有效结合VEGFR-2络氨酸激酶的ATP，导致其激活失败，下游信号传导通路被阻断，血管内皮生长因子生成减少，肿瘤血管生成受到抑制，肿瘤细胞增殖受到直接抑制；同时给予放射治疗，最大限度杀伤肿瘤细胞，发挥放射增敏作用，提高局部治疗效果[11-12]。本研究结果显示，2组患者治疗后近期疗效均较好，生活质量得以改善，但2种治疗方法未见明显统计学差异。

NSCLC的发生发展与患者机体VEGF、MMP-9、CEA 和 CYFRA21-1 水平高低密切相关，其可以有效有效评估肿瘤恶性程度，评价治疗效果的好坏；所有NSCLC患者，均存在VEGF的异常表达情况[13-14]。VEGF是血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子，可在体内诱导血管新生。MMP-9破坏肿瘤细胞侵袭的组织学屏障，在肿瘤侵袭转移中起关键性作用。CEA是一种广谱的肿瘤标志物，血清浓度的异常升高与多种肿瘤密切相关，主要用于肿瘤的鉴别诊断、病情监视、疗效判断等方面。CYFRA21-1是NSCLC的首选标志物，灵敏度可达60%，特异性可达95%，血中CYFRA21-1水平显著升高提示肿瘤的晚期或预后差；如果对NSCLC的治疗效果好，其水平会很快下降或恢复到正常水平，如值不变或轻度减低提示肿瘤未完全去除或有多发性肿块存在。本研究结果显示，治疗后2组患者机体VEGF、MMP-9、CEA 和 CYFRA21-1 水平均明显下降，证明2种治疗方法均有效，但2种治疗方法其标志因子下降幅度相当，无统计学差异。

最后，2组治疗方法的不良反应主要表现为骨髓抑制(白细胞及血红蛋白的减少下降)、消化道反应及肝肾损伤，但治疗组的不良反应发生率显著低于对照组，由此可知，放疗联合阿帕替尼治疗的不良反应较小。综上所述，放疗同步联合化疗与放疗同步联合阿帕替尼治疗Ⅲ期不能手术NSCLC疗效相当，但是较放疗同步联合化疗方案，放疗同步联合阿帕替尼治疗的不良反应较小，患者耐受性增加，值得推广。

[1] 王玉祥，田丹丹，邱 嵘，等.Ⅲ期非小细胞肺癌三维适形放疗所到放射性肺炎的影响因素〔J〕.肿瘤防治研究，2014，41(12)：1307-1312.

[2] 胜照杰，孙 静.三维适形调强放疗与三维适形放疗同步化疗对Ⅲ期非小细胞肺癌的疗效比较〔J〕.实用癌症杂志，2016，31(7)：1133-1136.

[3] Latifi K，Oliver J，Baker R，et al.Study of 201 non-small cell lung cancer patients given stereotactic ablative radiation therapy shows local control dependence on dose calculation algorithm〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2014，88(5)：1108-1113.

[4] Tian S，Quan H，Xie C，et al.YN968D1 is a novel and selective inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor-2 tyrosine kinase with potent activity in vitro and in vivo〔J〕.Cancer Sci，2011，102(7)：1374-1380.

[5] 支修益，吴一龙，马胜林，等.原发性肺癌诊疗规范(2011年版)〔J〕.中国肺癌杂志，2012，15(12)：677-688.

[6] 周际昌.实用肿瘤内科学〔M〕.第2版.北京：人民卫生出版社，2006：28-41.

[7] 谭诗生，李 杭，罗 健，等.欧洲癌症研究与治疗组织研制的生活质量核心调查问卷第3版中文版生活质量调查问卷测评〔J〕.中国临床康复，2006，10(4)：23-27.

[8] 何学军，崔 林，王 露，等.三维适形放疗同步TP 化疗联合细胞免疫对Ⅲ期非小细胞肺癌的临床治疗效果〔J〕.实用癌症杂志，2016，31(6)：944-946.

[9] 劳小芳.三维适形放疗与调强放疗同步化疗对Ⅲ期非小细胞肺癌的疗效比较〔J〕.实用癌症杂志，2013，28(4)：423-426.

[10] 李 旭，张翠翠，谭红叶，等.甲磺酸阿帕替尼片治疗晚期非小细胞肺癌的临床效果观察〔J〕.中国生化药物杂志，2016，36(2)：91-93.

[11] 杭达明，万志龙，张晓东.TP与NP方案诱导化疗联合适形放疗治疗Ⅲ 期非小细胞肺癌的临床观察〔J〕.实用癌症杂志，2012，27(3)：282-285.

[12] 张 力，李 凯，史美祺，等.甲磺酸甲磺酸阿帕替尼片治疗晚期非鳞非小细胞肺癌随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅱ期临床研究〔C〕.第十五届全国临床肿瘤学大会暨2012年CSCO学术年会，2012.

[13] 胜照杰，孙 静.三维适形调强放疗与三维适形放疗同步化疗对Ⅲ期非小细胞肺癌的疗效比较〔J〕.实用癌症杂志，2016，31(7)：1133-1136.

[14] 王永莎，范 娟，傅少志，等.阿帕替尼联合紫杉醇不同时序给药治疗肺癌的实验〔J〕.肿瘤防治研究，2016，43(7)：560-565.