催乳素与同型半胱氨酸联合检查对早期子宫颈鳞状细胞癌的临床诊断价值

饶朝霞 魏冬林 毛小刚

宫颈癌是临床妇科常见恶性肿瘤，以鳞状细胞癌为主要组织学类型，所占比例高达75%～80%[1]。流行病学调查研究显示，宫颈鳞状细胞癌的发生发展与人乳头状瘤病毒(HPV)感染、性行为及分娩次数、性传播疾病及免疫抑制等多种因素相关[2]。宫颈鳞状细胞癌好发年龄为50～55岁，发病年轻化趋势明显[3]。有数据统计显示，全世界每年宫颈癌确诊人数高达50万，死亡人数超过15万，严重威胁女性生命健康安全[4-5]。

近年来，随着宫颈细胞学筛查、血清相关标志物检测等技术的普遍应用，宫颈癌和癌前病变得以早期发现、诊断和治疗，宫颈癌的发病率和死亡率明显下降[6]。有研究显示，催乳素(prolactin，PRL)及同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平浓度变化与多种肿瘤相关，其浓度升高增加癌症发生风险，与肿瘤进展密切相关[7-8]。本研究对早期子宫颈鳞状细胞癌患者及健康对照者的PRL及血清Hcy进行联合检查，旨在探讨其对早期子宫颈鳞状细胞癌的临床诊断价值，现报告如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料

将2014年8月至2016年3月于我院确诊的83例早期子宫颈鳞状细胞癌患者作为观察组，年龄31～72岁，平均年龄(52.34±7.29)岁；按2000年国际妇产科联盟临床分期标准：ⅠA期14例，ⅠB期47例，ⅡA期22例。随机选择同期于我院进行体检的健康女性80例作为对照组，年龄29～74岁，平均年龄(51.97±7.05)岁。2组患者年龄无统计学差异，具有可比性(P>0.05)。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①所有患者符合2011年《子宫癌诊断》中关于早期宫颈癌的诊断标准[9]，经阴道镜、宫颈细胞学或病理学确诊；②卡式功能状态(Karnofsky，KPS)评分≥70分；③患者知情同意，并签署知情同意书。排除标准：①重度腹部或盆腔感染，伴有其他恶性肿瘤，或肿瘤转移者；②入组前接受抗癌治疗者；③高Hcy遗传者或存在感染、炎症等对血清待测因子产生干扰的疾病或服用相关药物；④合并心、肝、肾等重要脏器功能异常等。

1.3 检测材料与方法

KDC-1042低速离心机(安徽合肥中科中佳科学仪器有限公司)，化学发光分析仪(美国雅培公司)，AU5400全自动生化分析仪(上海德赛公司)，Hcy测定试剂盒(宁波美康生物科技有限公司)。

清晨空腹状态下，使用真空采血管采集静脉血3～4 ml，离心10 min，离心速度3 000 r/min，离心半径14 cm，取上清液，分离血清。按照试剂使用说明书，采用全自动生化分析仪经循环酶法测定血清Hcy浓度。化学发光免疫分析法检测PRL水平。

1.4 观察指标及疗效评定标准

①记录2组PRL及Hcy水平。②以病理结果为金标准，评价PRL及Hcy联合检查早期子宫颈鳞状细胞癌的符合率、敏感性、特异性及正确指数。符合率为联合检查结果与病理结果相同的人数占总受检人数的比例，灵敏度为病理诊断异常而按联合检查被正确诊断为异常的百分比，特异度为病理诊断正常而按联合检查被正确诊断为正常的百分比，正确指数=(灵敏度+特异度)-1，指数越大，真实性越高。③以PRL及Hcy水平为自变量，分析早期子宫颈鳞状细胞癌的相关影响因素。

1.5 统计学处理

2 结果

2.1 PRL及Hcy水平检查结果

观察组PRL水平为(542.29±189.41)IU/L，明显高于对照组的(301.16±123.58)IU/L，差异有统计学意义(t=9.660，P<0.01)；观察组Hcy水平为(23.47±6.83)μmol/L，高于对照组的(11.75±1.52)μmol/L，组间比较均存在统计学差异(t=15.246，P<0.01)。

2.2 PRL及Hcy联合检查结果评价

经病理结果确认，PRL及Hcy联合检查漏诊21例，漏诊率25.30%(21/83)；联合检查符合率为86.50%(141/163)，灵敏度为74.70%(62/83)，特异度为98.75%(79/80)，正确指数0.73(表1)。

表1 PRL及Hcy联合检查结果评价/例

2.3 PRL、Hcy与子宫颈鳞状细胞癌的相关性分析

将所有研究对象按照是否患病分为子宫颈鳞状细胞癌组(n=83)与健康组(n=80)。把PRL及Hcy水平作为自变量，结果显示：PRL及Hcy是子宫颈鳞状细胞癌发生的危险因素。PRL水平越高，发生子宫颈鳞状细胞癌的风险越高，OR和95%CI分别为2.962和1.907～4.600。Hcy水平越高，发生子宫颈鳞状细胞癌的风险越高，OR和95%CI分别为2.552和1.851～3.518。见表2。

表2 影响子宫颈鳞状细胞癌的二分类Logistic逐步回归分析结果

2.4 曲线评价

ROC曲线分析示，PRL对应ROC曲线下面积0.627，95%可信区间0.537～0.764，P=0.007；Hcy对应ROC曲线下面积0.861，95%可信区间0.676～0.883，P=0.000；但由于可信区间相互重叠，各曲线下面积无统计学差异(P=0.138)。

3 讨论

近年来，社会不断发展进步，人类生活方式及社会环境因素不断改变，子宫颈鳞状细胞癌作为妇科常见恶性肿瘤，其发病率呈逐年升高及年轻化趋势，严重影响女性患者生存质量[10]。子宫颈鳞状细胞癌的发生发展由多种因素共同参与，主要依赖淋巴转移或直接蔓延扩散；早期子宫颈鳞状细胞癌患者临床症状不典型，但其血清相关标志物水平已发生变化，早期诊断治疗可有效改善患者预后[11]。有文献研究显示，卵巢癌、食管癌及颈部鳞状细胞癌等患者的血清PRL及Hcy水平显著增高，二者水平浓度变化与多种肿瘤相关，其浓度升高增加癌症发生风险，与肿瘤进展密切相关[12]。

PRL是由垂体前叶腺嗜酸细胞分泌的蛋白质激素，其主要作用为促进乳腺发育生长，刺激并维持泌乳，刺激卵泡LH受体生成等，成人血清中的PRL浓度<20 μg/L[13]。PRL除具有激素一般特征外，还是一种自分泌或旁分泌因子，促进子宫肌层及子宫肌瘤平滑肌细胞等的增生，激活周期蛋白D1及B1，促进肿瘤细胞分裂[14]。子宫颈鳞状细胞癌患者可大量分泌PRL，在卵巢协同作用下进一步促进肿瘤细胞分裂。

Hcy，结构式HSCH2CH2CHC(NH2)CO2H，又称高半胱氨酸，是与半胱氨酸同系的四碳含硫氨基酸，属于人体内含硫氨基酸的一个重要的代谢中间产物，不参与体内蛋白质的合成，来源于饮食中的蛋氨酸[15]。正常机体Hcy动态平衡，含量甚微。高Hcy考虑与动脉粥样硬化等心血管疾病发病相关，血清中Hcy含量与遗传因素、营养因素、雌激素水平、年龄因素等有关。Hcy硫内酯的形成可导致鳞状上皮化增生、胶原化炎性及血管形成等细胞增殖性改变，加速肿瘤细胞增殖[16]。第二，Hcy促进氧化氢形成，内皮细胞呼吸抑制，刺激平滑肌细胞增殖，通过氧化损伤、代谢紊乱，最终导致机体肿瘤发生发展[17]。第三，Hcy使肿瘤患者的凝血系统、抗凝血系统及纤溶系统发生功能状态改变，促进肿瘤增长与浸润[18]。第四，高Hcy水平状态对肿瘤细胞DNA甲基化状态产生改变，DNA合成修复障碍，使肿瘤细胞增殖率升高[19]。Hcy在肿瘤机体中，其浓度变化与血清肿瘤标志物浓度升降平行，可有效反映肿瘤细胞活性剂快速增殖率。

本研究采用循环酶法对其患者血清Hcy浓度进行检测，省时省力，降低成本，且同时探讨了PRL、Hcy与子宫颈鳞状细胞癌的相关性。结果提示PRL、Hcy在肿瘤发生、发展过程中发挥重要作用，患者机体水平显著升高。PRL及Hcy均是子宫颈鳞状细胞癌发生的危险因素，水平越高，发生子宫颈鳞状细胞癌的风险越高。考虑与Hcy氧化过程中自由基产生，K-ras基因突变相关。临床中认为，单一检测灵敏度、特异度均较低，难以满足早期诊断及预后评估的需求。本研究采用PRL及Hcy联合检查结果评价，灵敏度74.70%，特异度98.75%，正确指数0.73，提示联合检测可有效提高早期诊断准确性。

综上所述，血清PRL及Hcy水平变化与肿瘤发生、发展密切相关，联合检查有助于对早期子宫颈鳞状细胞癌早期诊断，判断其进展程度及预后状况，具有重要的临床意义，值得推广。

[1] 占艳飞.宫颈癌新辅助化疗的临床疗效观察〔J〕.实用癌症杂志，2012，27(3)：304.

[2] Yang L，Hu B，Zhang Y，et al.Suppression of the nuclear transporter-KPNβ1 expression inhibits tumor proliferation in hepatocellular carcinoma〔J〕.Med Oncol，2015，32(4)：128.

[3] 杨 娟，肖 兰，杨继洲.高危型HPV负载量与宫颈癌前病变发展的相关性〔J〕.实用癌症杂志，2012，27(6)：656-657.

[4] 吴彩娟，余玉香，罗 健，等.宫颈疾病与生殖道高危型人乳头状瘤病毒感染的相关性分析〔J〕.中华医院感染学杂志，2013，23(8)：1843-1845.

[5] Santesso N，Schünemann H，Blumenthal P，et al.World health organization guidelines：Use of cryotherapy for cervical intraepithelial neoplasia〔J〕.Int J Gynaecol Obstet，2012，118(2)：97-102.

[6] 劳芝英.HPV、TCT 及阴道镜对宫颈癌筛查的意义〔J〕.实用癌症杂志，2014，29(7)：826-828.

[7] 朱 旭，郑利平，黄君垣.子宫癌患者手术治疗前后血清同型半胱氨酸、睾酮和催乳素检测的临床意义〔J〕.国际检验医学杂志，2011，32(18)：2125-2126.

[8] Tastekin D，Erturk K，Bozbey HU，et al.Plasma homocysteine，folate and vitamin B12 levels in patients with lung cancer〔J〕.Exp Oncol，2015，37(3)：218-222.

[9] 中华人民共和国卫生部.WS 334-2011.子宫颈癌诊断〔S〕.北京：中国标准出版社，2011：2-3.

[10] Del Río-Ospina L，Soto-De León SC，Camargo M，et al.The DNA load of six high-risk human papillomavirus types and its association with cervical lesions〔J〕.BMC Cancer，2015，15：100.

[11] 张小莉，金 平.MTHFR和XRCC3基因多态性与宫颈鳞癌发生的相关性研究〔J〕.中华妇产科杂志，2013，48(7)：545-547.

[12] Liu SY，Zheng PS.High aldehyde dehydrogenase activity identifies cancer stem cells in human cervical cancer〔J〕.Oncotarget，2013，4(12)：2462-2475.

[13] 罗雪珍，林金芳.高泌乳素血症对女性的不良影响〔J〕.实用妇产科杂志，2016，32(7)：483-484.

[14] 李 燕，彭 逊，林志雄，等.卵巢移位对宫颈癌患者性激素和性生活质量的影响〔J〕.实用癌症杂志，2011，26(2)：153-157.

[15] Huang W，Zhu S，Liu Q，et al.Placenta growth factor promotes migration through regulating epithelial-mesenchymal transition-related protein expression in cervical cancer〔J〕.Int J Clin Exp Pathol，2014，7(12)：8506-8519.

[17] 杨一峻，罗 洁，钱民章.胆固醇致内皮细胞损伤对平滑肌细胞增殖和迁移的促进作用〔J〕.第三军医大学学报，2013，35(13)：1362-1365.

[18] 梁春玲，王沂峰.妇科手术对患者凝血和纤溶系统的短期影响〔J〕.广东医学，2015，36(10)：1576-1579.

[19] Thomas A，Mahantshetty U，Kannan S，et al.Expression profiling of cervical cancers in Indian women at different stages to identify gene signatures during progression of the disease〔J〕.Cancer Med，2013，2(6)：836-848.