腹腔热灌注化疗治疗进展期大肠癌有效性及安全性的系统评价

李 征， 张 凯， 米登海， 曹 农， 温志震， 余新林， 李忠信

1.兰州大学第一医院普外科，甘肃 兰州 730000； 2.甘肃省第二人民医院肿瘤科； 3.西安交通大学第一附属医院感染科

据2015年公布的统计数据[1]，大肠癌为多发肿瘤，在男性及女性肿瘤发病谱中分别位居第3位和第2位，2012年全世界新发大肠癌患者约1 400 000例，死于大肠癌的患者约693 900例。我国大肠癌发病率增长速度较快，年递增4.71%，远超2%的国际水平，从1982年的7/10万升至2012年的30.7/10万，部分地区已经超过某些发达国家[2]。

目前，确诊为大肠癌的患者多是进展期，手术作为临床首选被广泛认可，但肿瘤复发及转移成为术后疑难问题。控制复发及远处转移进而降低死亡风险成为突破口。腹腔热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal perfusion chemotherapy, HIPC)集腹腔灌洗、化疗及热疗三者于一身，用于腹腔使游离癌细胞及微小癌灶无所遁形，能有效降低复发及转移风险，延长患者生存期。前期研究为散在的小样本试验，偏倚风险各异且统计学检验效能不足。为了更好地服务于临床实践决策和循证指南的制定，本文系统评价了HIPC治疗进展期大肠癌的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1文献纳入及排除标准

1.1.1 研究类型：随机对照试验(randomized controlled trials,RCTs)，分配隐藏或盲法不作为硬性标准。

1.1.2 研究对象：经病理学等手段确诊为进展期大肠癌的患者。

1.1.3 干预措施：手术联合HIPC与手术联合常温腹腔灌注化疗比较，或手术联合HIPC与单独手术比较，研究中两组均联用或不用术后常规静脉化疗。

1.1.4 测量指标：(1)远期疗效：生存率、复发率、远处转移率；(2)近期疗效：总有效率、生活质量改善率；(3)毒副反应：并发症及不良反应发生率。

1.1.5 排除标准：会议摘要；重复发表的研究；文献总体质量明显较差的研究。

1.2检索策略计算机系统检索Cochrane Library、PubMed、EMBASE、Web of Science等外文数据库及中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)、维普中文科技期刊数据库(VIP)和万方数字化期刊全文数据库(WanFang)等中文数据库，同时检索会议论文及学位论文作为参考，检索时限设定为建库至2016年2月29日，对文献语种不作限定。以追溯论文参考文献的方法进行补充检索，同时查阅《肿瘤热疗学》、《肿瘤热疗物理学》、《肿瘤热疗生物学》、《肿瘤热疗的理论与实践》、《肿瘤热疗技术与临床实践》等热疗相关书籍。补充应用Google Scholar、Medical Matrix等搜索引擎实施扩展检索。

1.3文献筛选将数据库导出的检索结果统一导入Endnote文献管理软件，在对不同数据库可能重复收录的文献进行去重工作后，根据纳入、排除标准进行文献筛选，对文献题目和摘要全面审查，淘汰明显背离标准的文献，对初步选定的文献进一步查阅全文，从而确定最终的纳入文献集合。2位研究员(李征和张凯)对文献筛选独立操作并交叉核对，对意见分歧通过讨论深入研究并由第3位研究员(米登海)进行裁定。

1.4资料提取和文献偏倚风险评估精读最终纳入文献并进行资料提取，对文献中缺乏的重要资料尝试通过电话或邮件等方式与作者联系进行补充。详细填写资料提取表。参考Cochrane标准进行文献偏倚风险评估，重点评估条目设定如下：(1)随机分配方法，即产生随机序列所用的具体方法；(2)是否实施了分配隐藏及其实施的具体方法；(3)各组之间的基线情况可比性如何；(4)盲法实施与否，包括是否对结果测量者和统计分析人员施盲；(5)对失访情况的报道及结果数据的完整性。2位研究员(李征和张凯)对资料提取和文献偏倚风险评估独立操作并交叉核对。

1.5统计学方法Meta分析采用Cochrane协作网提供的5.3版RevMan软件实施。异质性分析采用Q检验(P值)和I2值进行，P值越小或I2值越大，则各研究间统计学异质性越明显，反之则同质性越好。P>0.1，I2<50%则表明同质性较好，以固定效应模型实施合并分析。P<0.1，I2>50%则表明异质性明显或同质性较差，可用回归分析或亚组分析进一步处理，或适当选用随机效应模型。部分不宜做Meta合并或无可用数据的指标则采用描述性分析。适当应用敏感性分析以检验结果的稳健性。

2 结果

2.1文献检索结果初检出相关文献431篇，通过Endnote文献管理软件去重94篇；通过阅读题目及摘要排除242篇，初步纳入文献95篇；阅读全文后排除73篇，其中4篇英文文献[3-6]因非对照研究而排除，1篇英文文献[7]因干预设置不符合纳入标准而排除，1篇英文文献[8]因发表于试验中期而排除。最终纳入22篇RCTs[9-30]，其中2篇为SCI的英文文献，其余均为中文文献。共纳入2 837例患者，其中HIPC组患者1 360例，对照组患者1 477例。

2.2纳入研究的一般情况和质量评价最终纳入22篇文献，其中1篇为法国试验，1篇为荷兰试验，其余均为中国试验。各纳入文献的患者基本特征(如年龄、性别、临床分期等)组间差异无统计学意义，组间基线可比性良好，研究结果较为可靠。HIPC的实施包括术中、术后、术中联合术后及手术前中后等不同的情况。8篇研究报道了随机方法，3篇研究以密闭信封的方法实施分配隐藏。各纳入文献的基本特征及质量评价如表1所示。

表1 纳入研究的基本情况和质量评价Tab 1 Assessment of characteristics and methodologic quality of included studies

2.3有效性与安全性分析结果

2.3.1 有效性Meta分析结果：HIPC组与对照组1、2、3、5年生存率统计学异质性较小，均采用固定效应模型，Meta分析结果显示，HIPC组1、2、3、5年生存率均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，其合并效应量分别为(OR=2.18, 95%CI：1.51～3.14)、(OR=2.82, 95%CI：1.99～3.98)、(OR=2.30, 95%CI：1.80～2.94)、(OR=1.97, 95%CI：1.59～2.43)(见图1)。

有效性的Meta分析结果：HIPC组的复发率和远处转移率均低于对照组，HIPC组的总有效率和生活质量改善率均高于对照组，且差异均有统计学意义(P<0.05)，其合并效应量分别为(OR=0.34, 95%CI：0.25～0.45)、(OR=0.35, 95%CI：0.21～0.57)、(OR=2.76, 95%CI：1.29～5.90)、(OR=2.11, 95%CI：1.15～3.90)(见表2)。

2.3.2 安全性Meta分析结果：HIPC组的白细胞下降、恶心呕吐、肝脏损伤、肾脏损伤、肠瘘、切口感染和肺感染的发生率低于对照组，HIPC组的肠梗阻和出血的发生率高于对照组，但差异均无统计学意义(P>0.05)(见表2)。

2.3.3 HIPC的描述性分析：纳入研究中有5篇文献[14, 18-19, 23, 26]报道了中位生存期，2篇文献[14, 18]报道了中位无进展生存期，其结果显示，HIPC组的中位生存期和中位无进展生存期均长于对照组，且差异有统计学意义(P<0.05)。胡敏超等[17]通过研究结肠癌根治术后HIPC对T淋巴细胞亚群及细胞因子的影响，证实了热疗可诱导机体产生抗肿瘤的细胞免疫应答。庞黎明等[25]通过研究HIPC对结直肠癌患者免疫指标的影响，证实了HIPC可促进Th1型免疫漂移，增强机体的抗肿瘤免疫功能，对预防和治疗结直肠癌腹腔内复发与肝转移有一定的作用。

图1 HIPC组与对照组各年生存率的Meta分析结果Fig 1 Comparison of survival rate between two groups by Meta-analysis

结局指标纳入研究HIPC组nN对照组nN异质性检验I2值P值统计方法Meta分析结果OR值(95%CI)P值复发率11[9-11,15-16,21-22,27-30]75891204102200.77M-H,Fixed0.34(0.25～0.45)<0.00001远处转移率7[9-10,22,27-30]253695934900.89M-H,Fixed0.35(0.21～0.57)<0.0001总有效率2[14,28]5774437500.90M-H,Fixed2.76(1.29～5.90)0.009生活质量改善率3[14,20,24]5287368700.43M-H,Fixed2.11(1.15～3.90)0.02白细胞下降7[21-22,26-30]613147330071%0.002M-H,Random0.74(0.34～1.61)0.45恶心呕吐8[21-22,24,26-30]9534211232862%0.01M-H,Random0.81(0.43～1.53)0.52肝脏损伤7[20,23-24,26-27,29-30]473185730600.76M-H,Fixed0.75(0.49～1.15)0.18肾脏损伤5[23,26-27,29-30]262462523328%0.23M-H,Fixed0.93(0.52～1.67)0.81肠梗阻5[15,20,23,26,30]252431522800.41M-H,Fixed1.57(0.81～3.02)0.18肠瘘4[9,15,23,26]9207917500.84M-H,Fixed0.88(0.34～2.28)0.79切口感染6[9,13,15,23,26,30]323092927700.88M-H,Fixed0.97(0.56～1.67)0.91出血3[15,23,26]4139312300.64M-H,Fixed1.12(0.29～4.31)0.86肺感染3[23,26,30]5131811825%0.26M-H,Fixed0.61(0.21～1.74)0.35

3 讨论

大肠癌是常见的消化系肿瘤，在国内外都有很重的疾病负担[1-2]。癌细胞种植于腹腔是大肠癌术后复发和转移的重要因素之一，清除手术后腹腔内残留癌细胞是提高生存的关键措施。HIPC是将腹腔灌洗、化疗及热疗综合应用的治疗手段，能有效清除腹腔内的游离癌细胞及无法手术处理的微小癌灶。温热可协同化疗杀灭肿瘤，灌注创造腹腔内的高浓度化疗，此外，腹腔化疗药可进入门静脉，利于门脉内癌细胞及肝转移灶的清除。与常规的静脉化疗相比，HIPC具有高效和低毒的双重临床优势。

大肠癌术后复发的原因除腹腔种植外，还包括血液和淋巴的播散，为减少术后复发和转移的风险，进一步提高患者的生存率，术后的静脉化疗也是常用的辅助手段之一，能与HIPC互补增效。手术联合腹腔及静脉的双途径化疗是一种理想的临床实践模式，但是如何把握HIPC及静脉化疗的给药剂量和时机，二者如何配合效果最佳，尚需进一步探索。

本系统评价结果显示,与单纯手术相比，手术联合HIPC治疗进展期大肠癌可提高患者远期生存率和近期疗效，降低复发率和远处转移率，且不增加并发症和不良反应发生率。本研究结果充分肯定了HIPC在进展期大肠癌治疗中的临床推广价值，与前期相关研究[31-35]结果类似。

HIPC将杀伤肿瘤细胞与增强机体免疫力相结合。一定时间的热疗能促使癌细胞暴露肿瘤相关抗原，令其免疫原性增强，利于诱导机体抗肿瘤的细胞免疫应答。本文纳入的2篇文献[17, 25]对比了HIPC与常温灌注化疗，证实了热疗能提高患者的抗肿瘤免疫机能。这一结论在英国出版的《International Journal of Hyperthermia》即《国际热疗杂志》的很多相关研究论文[36-38]中也可以得到印证。为达到提高抗肿瘤免疫能力的效果，热疗的临床实施应该有严格的质量保证[39]。热疗对抗肿瘤免疫的正向调节作用可能是HIPC降低复发率和远处转移率、提高患者生存率的关键因素之一。

HIPC中对热因子的肯定主要来源于基础实验的理论推演，大部分临床研究[9-16, 18-24, 26-30]均是以静脉化疗或空白组等作为对照，研究的是HIPC整体的作用，鲜有单独以热因子作为评价对象的研究[17, 25]。HIPC集成了腹腔灌注、化疗及热疗三种治疗手段，其中热疗的临床证据最为匮乏。热疗在HIPC中的地位尚需更多的研究来进一步确认。

本文纳入研究的HIPC包含了术中、术后、术中联合术后及手术前中后等不同的时相，虽然都是围术期的HIPC，但各有利弊。从理论角度来说，术中联合术后早期HIPC具有较高的临床推广价值[34]。除时机外，实施HIPC还有很多需要探索的地方，如最佳温度、最佳频度、化疗药物的配伍和剂量及不良反应及并发症的预防等[40]，HIPC治疗仪器和技术的进步将有利于这一治疗措施的临床推广。

本文纳入研究的局限性[41]：(1)本文纳入的22个研究，大部分对随机和盲法的报道欠佳，希望以后的研究进一步改善；(2)远期疗效和安全性指标的数据不足，而经济学指标的数据则无报道，建议以后的临床试验注意保证随访时间和重视安全性观测，并开展经济学数据的收集分析，以实现对HIPC治疗进展期大肠癌的全面评价。

综上所述，手术联合HIPC及静脉化疗治疗进展期大肠癌能提高患者的长期生存，有效改善患者的生活质量，且临床安全性较好。HIPC可视临床条件及患者具体情况选择术中、术后或术中联合术后等不同的时相，选用合适的化疗药物配伍和剂量。同时尚需在实践中不断改进HIPC的临床技术，不断提高HIPC的疗效和临床安全性。

[1] TORRE L A, BRAY F, SIEGEL R L, et al. Global cancer statistics, 2012 [J]. CA Cancer J Clin, 2015, 65 (2): 87-108.DOI: 10.3322/caac.21262.

[2] 周总光, 杨烈, 李园, 等. 我国结直肠癌30年变迁与应对策略[J]. 中国实用外科杂志, 2012, 32 (9): 693-696. DOI: 1005-2208(2012)09-0693-04.

ZHOU Z G, YANG L, LI Y, et al. The 30 years’ changes of colorectal cancer and the strategies in China [J]. Chin J Pract Surg, 2012, 32 (9): 693-696. DOI: 1005-2208(2012)09-0693-04.

[3] CAVALIERE F, VALLE M, DE SIMONE M, et al. 120 peritoneal carcinomatoses from colorectal cancer treated with peritonectomy and intra-abdominal chemohyperthermia: a S.I.T.I.L.O. multicentric study [J]. In Vivo, 2006, 20 (6A): 747-750. DOI: 000243427200015.

[4] KIANMANESH R, SCARINGI S, SABATE J M, et al. Iterative cytoreductive surgery associated with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for treatment of peritoneal carcinomatosis of colorectal origin with or without liver metastases [J]. Ann Surg, 2007, 245 (4): 597-603. DOI: 10.1097/01.sla.0000255561.87771.11.

[5] HEGEWISCH-BECKER S, GRUBER Y, COROVIC A, et al. Whole-body hyperthermia (41.8 degrees C) combined with bimonthly oxaliplatin, high-dose leucovorin and 5-fluorouracil 48-hour continuous infusion in pretreated metastatic colorectal cancer: a phase Ⅱ study [J]. Ann Oncol, 2002, 13 (8): 1197-1204. DOI: 10.1093/annonc/mdf216.

[6] VERWAAL V J, VAN RUTH S, WITKAMP A, et al. Long-term survival of peritoneal carcinomatosis of colorectal origin [J]. Ann Surg Oncol, 2005, 12 (1): 65-71. DOI: 10.1007/s10434-004-1167-z.

[7] ELIAS D, BENIZRI E, DI PIETRANTONIO D, et al. Comparison of two kinds of intraperitoneal chemotherapy following complete cytoreductive surgery of colorectal peritoneal carcinomatosis [J]. Ann Surg Oncol, 2007, 14(2): 509-514. DOI: 10.1245/s10434-006-9167-9.

[8] VERWAAL V J, VAN RUTH S, DE BREE E, et al. Randomized trial of cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus systemic chemotherapy and palliative surgery in patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer [J]. J Clin Oncol, 2003, 21 (20): 3737-3743. DOI: 10.1200/JCO.2003.04.187.

[9] 陈利生, 高枫. 术中腹腔内温热灌注化疗综合治疗中晚期大肠癌的临床价值[J]. 中国普通外科杂志, 1999, 8(1): 8-11.

CHEN L S, GAO F. Combined therapy of surgery and intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy for advanced colorectal cancer [J]. Chinese Journal of General Surgery, 1999, 8 (1): 8-11. DOI: 1005-6947-43-1213/R-1999-81-811.

[10] 刘立新, 张英男. 大肠癌术后腹腔低渗温热化疗[J]. 中国肿瘤临床与康复, 2001, 8(6): 57-58. DOI: 10.3969/j.issn.1005-8664.2001.06.025.

LIU L X, ZHANG Y N. Postoperative intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy for colorectal cancer [J]. Chinese Journal of Clinical Oncology Rehabilitation, 2001, 8 (6): 57-58. DOI: 10.3969/j.issn.1005-8664.2001.06.025.

[11] 吴承堂, 黄祥成, 卿三华. 直肠癌术式和热灌注化疗与预后的关系[J]. 中华胃肠外科杂志, 2001, 4 (2): 88-90.

WU C T, HUANG X C, QING S H. Relationship of prognosis of rectal cancer with surgical procedures and hyperthermic perfusion chemotherapy [J]. Chin J Gastrointest Surg, 2001, 4 (2): 88-90. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1671-0274.2001.02.008.

[12] 李兴江, 唐波, 许景伟. 腹腔温热灌注化疗在中晚期结肠癌中的应用[J]. 齐齐哈尔医学院学报, 2002, 23 (4): 376-377. DOI: 10.3969/j.issn.1002-1256.2002.04.010.

[13] 李小林, 蔡长友, 赵卫东. 术中温热化疗对大肠癌预后的观察[J]. 实用医技杂志, 2004, 11 (9A): 1792-1793. DOI: 10.3969/j.issn.1671-5098.2004.17.086.

LI X L, CAI C Y, ZHAO W D. Observation of cancer prognosis of large intestine of warm hot chemotherapy in art [J]. JPMT, 2004, 11(9A): 1792-1793. DOI: 10.3969/j.issn.1671-5098.2004.17.086.

[14] 束永前, 刘凌翔, 刘平, 等. 5-Fu/LV+L-OHP方案静脉及腹腔热灌注化疗对T4期结直肠癌的疗效对比观察[J]. 实用癌症杂志, 2005, 20 (3): 282-285. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5930.2005.03.017.

SHU Y Q, LIU L X, LIU P, et al. Clinical Study of Intraperitoneal Chemohyperthermia (IPCH) with Oxaliplatin for Patients with Peritoneal Carcinomatosis of Colorectal Cancer [J]. The Practical Journal of Cancer, 2005, 20 (3): 282-285. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5930.2005.03.017.

[15] 王付龙, 侯爱军, 彭正. 结直肠癌切除术中腹腔低渗热灌注化疗的临床研究[J]. 华北国防医药, 2006, 18(2): 100-102. DOI: 10.3969/j.issn.2095-140X.2006.02.010.

WANG F L, HOU A J, PENG Z. Hypotonic intraoperative intraperitoneal chemohyperthermia in resection of colorectal cancer: a clinical study [J]. Med & Pharm J CPLA, 2006, 18 (2): 100-102. DOI: 10.3969/j.issn.2095-140X.2006.02.010.

[16] 韩明福, 董荣坤, 张笃, 等. 老年结肠癌术中术后腹腔内温热灌注化疗的临床研究[J]. 西部医学, 2007, 19(4): 612-614. DOI: 10.3969/j.issn.1672-3511.2007.04.046.

HAN M F, DONG R K, ZHANG D, et al. Intraoperative and postoperative intraperitoneal thermic chemotherapy for colorectal cancer in the elderly [J]. Med J West China, 2007, 19 (4): 612-614. DOI: 10.3969/j.issn.1672-3511.2007.04.046.

[17] 胡敏超, 方万强, 余健雄, 等. 结肠癌根治术后腹腔热化疗对T淋巴细胞亚群及细胞因子的影响[J]. 结直肠肛门外科, 2007, 13 (6): 347-350. DOI: 10.3969/j.issn.1674-0491.2007.06.003.

HU M C, FANG W Q, YU J X, et al. Influence of intraperitoneal thermochemotherapy on T-lymphocyte subsets and cytokine after radical resection of colon cancer [J]. Journal of Colorectal & Anal Surgery, 2007, 13(6): 347-350. DOI: 10.3969/j.issn.1674-0491.2007.06.003.

[18] VERWAAL V J, BRUIN S, BOOT H, et al. 8-year follow-up of randomized trial: cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus systemic chemotherapy in patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer [J]. Ann Surg Oncol, 2008, 15(9): 2426-2432. DOI: 10.1245/s10434-008-9966-2.

[19] ELIAS D, LEFEVRE J H, CHEVALIER J, et al. Complete cytoreductive surgery plus intraperitoneal chemohyperthermia with oxaliplatin for peritoneal carcinomatosis of colorectal origin [J]. J Clin Oncol, 2009, 27(5): 681-685. DOI: 10.1200/JCO.2008.19.7160.

[20] 关晓东, 李坚, 贾英斌, 等. 进展期结肠癌术后腹腔低渗热灌注联合静脉化疗的临床研究[J]. 中华普通外科学文献(电子版), 2009, 3 (3): 223-226. DOI: 10.3969/j.issn.1674-0793.2009.03.013.

GUAN X D, LI J, JIA Y B, et al. Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy combined with venous chemotherapy for advanced colon cancer [J]. Chin Arch Gener Surg (Electronic Edition), 2009, 3(3): 223-226. DOI: 10.3969/j.issn.1674-0793.2009.03.013.

[21] 王斌, 马云涛, 王晓鹏, 等. 结肠癌术后腹腔热灌注化疗联合静脉化疗的临床研究[J]. 卫生职业教育, 2009, 27 (21): 131-133. DOI: 10.3969/j.issn.1671-1246.2009.21.083.

[22] 曹军丽, 王欣, 张丽娇, 等. 结直肠癌术后腹腔热灌注联合全身化疗的疗效观察[J]. 中国疗养医学, 2010, 19 (11): 1016-1018. DOI: 10.3969/j.issn.1005-619X.2010.11.044.

CAO J L, WANG X, ZHANG L J, et al. Clinical observation on the effect of chemotherapeutic hyperthermic intraperitoneal perfusion combined with general chemotherapy in treatment of postoperative coloretal cancer [J]. Chin J Convalescent Med, 2010, 19 (11): 1016-1018. DOI: 10.3969/j.issn.1005-619X.2010.11.044.

[23] 黄超群, 周云峰, 谢丛华, 等. 细胞减灭术加腹腔热灌注化疗治疗结直肠癌腹膜转移癌病例对照研究[J]. 中国肿瘤临床, 2013, 40(16): 979-983. DOI: 10.3969/j.issn.1000-8179.20130155.

HUANG C Q, ZHOU Y F, XIE C H, et al. Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemo-therapy improve survival of patients with peritoneal carcinomato-sis from colorectal cancer:a retrospective case-control study [J]. Chin J Clin Oncol, 2013, 40 (16): 979-983. DOI: 10.3969/j.issn.1000-8179.20130155.

[24] 李维, 古剑锋, 陈浩志, 等. 进展期结直肠癌术后腹腔热灌注化疗联合静脉化疗的临床研究[J]. 国际医药卫生导报, 2014, 20 (22): 3431-3433. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1007-1245.2014.22.022.

[25] 庞黎明, 李德钢, 吴卫. 温热灌注化疗对结直肠癌患者免疫指标的影响[J]. 中国临床新医学, 2014, 7 (11): 1003-1006. DOI: 10.3969/j.issn.1674-3806.2014.11.04.

PANG L M, LI D G, WU W. Influence of hyperthermic perfusion chemotherapy on immune indexes in patients with colorectal cancer [J]. Chinese Journal of New Clinical Medicine, 2014, 7(11): 1003-1006. DOI: 10.3969/j.issn.1674-3806.2014.11.04.

[26] 韦世壮, 刘锦新, 冯关荣, 等. 肿瘤细胞减灭术加腹腔热灌注化疗治疗结直肠癌腹膜转移癌的临床研究[J]. 中国临床新医学, 2014, 7(7): 611-614. DOI: 10.3969/j.issn.1674-3806.2014.07.10.

WEI S Z, LIU J X, FENG G R, et al. Clinical study of cytoreductive surgery combined with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in treating patients with peritoneal carcinomatosis from colorectal cancer [J]. Chinese Journal of New Clinical Medicine, 2014, 7(7): 611-614. DOI: 10.3969/j.issn.1674-3806.2014.07.10.

[27] 郑智爽, 吴稚冰, 唐荣军, 等. 进展期结直肠癌术后腹腔热灌注化疗联合静脉化疗的临床研究[J]. 实用肿瘤杂志, 2014, 29 (1): 52-54. DOI: 10.13267/j.cnki.syzlzz.2014.01.013.

ZHENG Z S, WU Z B, TANG R J, et al. Chemotherapeutic hyperthermic intraperitoneal perfusion combined with vein chemotherapy for treatment of advanced colorectal cancer after surgery [J]. Journal of Practical Oncology, 2014, 29 (1): 52-54. DOI: 10.13267/j.cnki.syzlzz.2014.01.013.

[28] 成光辉, 梁忠平, 曾军. 进展期结直肠癌术后腹腔热灌注化疗联合静脉化疗的临床疗效观察[J]. 现代诊断与治疗, 2015, 26 (5): 1046-1047.

[29] 田秀华. 腹腔镜根治术联合腹腔热灌注化疗治疗直肠癌效果研究[J]. 白求恩医学杂志, 2015, 13 (4): 395-397. DOI: 10.16485/j.issn.2095-7858.2015.04.031.

[30] 钟育波, 邱磊, 谢沛标, 等. 腹腔镜下结直肠癌根治术中联合腹腔热灌注化疗的临床研究[J]. 中国普通外科杂志, 2015, 24 (4): 467-472. DOI: 10.3978/j.issn.1005-6947.2015.04.002.

ZHONG Y B, QIU L, XIE P B, et al. Laparoscopic colorectal cancer resection in combination with intraoperative intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy [J]. Chinese Journal of General Surgery, 2015, 24 (4): 467-472. DOI: 10.3978/j.issn.1005-6947.2015.04.002.

[31] MI D H, LI Z, YANG K H, et al. Surgery combined with intraoperative hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (IHIC) for gastric cancer: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials [J]. Int J Hyperthermia, 2013, 29 (2): 156-167. DOI: 10.3109/02656736.2013.768359.

[32] 李征, 杨克虎, 米登海, 等. 进展期胃癌术后腹腔热灌注化疗有效性和安全性的系统评价[J]. 中国循证医学杂志, 2011, 11(12): 1402-1408. DOI: 10.3969/j.issn.1672-2531.2011.12.011.

LI Z, YANG K H, MI D H, et al. Intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy for postoperative advanced gastric cancer: a systematic review [J]. Chin J Evid-Based Med, 2011, 11(12): 1402-1408. DOI: 10.3969/j.issn.1672-2531.2011.12.011.

[33] 李征, 米登海, 杨克虎, 等. 进展期胃癌术后腹腔热灌注化疗的Meta分析[J]. 甘肃医药, 2011, 30 (11): 641-646. DOI: 10.3969/j.issn.1004-2725.2011.11.001.

LI Z, MI D H, YANG K H, et al. Intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy for patients with postoperative advanced gastric cancer: A metaanalysis [J]. Gansu Medical Journal, 2011, 30(11): 641-646. DOI: 10.3969/j.issn.1004-2725.2011.11.001.

[34] 李征, 米登海, 杨克虎, 等. 胃癌术中联合术后腹腔热灌注化疗的Meta分析[J]. 实用肿瘤杂志, 2012, 27 (6): 636-642. DOI: 10.13267/j.cnki.syzlzz.2012.06.026

LI Z, MI D H, YANG K H, et al. Intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy for resectable advanced gastric cancer:a Meta-analysis [J]. Journal of Practical Oncology, 2012, 27 (6): 636-642. DOI: 10.13267/j.cnki.syzlzz.2012.06.026.

[35] 李征, 米登海, 杨克虎, 等. 腹腔热灌注化疗治疗癌性腹水的系统评价[J]. 中国普通外科杂志, 2014, 23(8): 1106-1111. DOI: 10.7659/j.issn.1005-6947.2014.08.019.

LI Z, MI D H, YANG K H, et al. Hyperthermic intraperitoneal chemoperfusion for malignant ascites:a systematic review [J]. Chinese Journal of General Surgery, 2014, 23 (8): 1106-1111. DOI: 10.7659/j.issn.1005-6947.2014.08.019.

[36] FREY B, WEISS E M, RUBNER Y, et al. Old and new facts about hyperthermia-induced modulations of the immune system [J]. Int J Hyperthermia, 2012, 28 (6): 528-542. DOI: 10.3109/02656736.2012.677933.

[37] KNIPPERTZ I, STEIN M F, DORRIE J, et al. Mild hyperthermia enhances human monocyte-derived dendritic cell functions and offers potential for applications in vaccination strategies [J]. Int J Hyperthermia, 2011, 27 (6): 591-603. DOI: 10.3109/02656736.2011.589234.

[38] MACE T A, ZHONG L, KOKOLUS K M, et al. Effector CD8+T cell IFN-gamma production and cytotoxicity are enhanced by mild hyperthermia [J]. Int J Hyperthermia, 2012, 28 (1): 9-18. DOI: 10.3109/02656736.2011.616182.

[39] BRUGGMOSER G, BAUCHOWITZ S, CANTERS R, et al. Quality assurance for clinical studies in regional deep hyperthermia [J]. Strahlenther Onkol, 2011, 187 (10): 605-610. DOI: 10.1007/s00066-011-1145-x.

[40] 李光, 刘洪霞, 刘军, 等. 洛铂与奥沙利铂腹腔热灌注化疗治疗腹膜转移胃腺癌的疗效和安全性比较[J]. 胃肠病学和肝病学杂志, 2017, 26 (3): 266-270. DOI: 10.3969/j.issn.1006-5709.2017.03.006.

LI G, LIU H X, LIU J, et al. The efficacy and safety of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy by Los plati-num and Oxaliplatin for peritoneal metastasis of gastric adenocarcinoma [J]. Chin J Gastroenterol Hepatol, 2017, 26 (3): 266-270. DOI: 10.3969/j.issn.1006-5709.2017.03.006.

[41] LI Z, YANG K H, MI D H, et al. The research about guidance of systematic review for clinical study [J]. Cochrane Database Syst Rev, 2012, 2012 (9 Suppl): 107. DOI: 10.1002/14651858.CD201200.