异质性帕金森病患者非运动症状分布特点

李蒙燕 郑 浩 郭爱华

广州市第一人民医院神经内科，广东 广州 510180

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种常见的中枢神经系统退行性病。除运动症状外，非运动症状(non motor symptoms，NMS)是PD重要的临床组成部分，甚至是临床前期重要的生物标志物和表现形式。在积极治疗运动症状的同时，如何早期识别并有效治疗非运动症状，已成为当前帕金森病诊断与治疗的热点和难点之一。2006年Chaudhur发明国际帕金森病非运动症状用NMS调查问卷(Non motor symptoms questionnaire，NMSQuest)，对PD患者进行筛查及合理治疗，其信度、效度都已得到证实[1]，缺点是并不是一个评分量表，因此不能评价症状的严重程度和治疗效果，为了提供一种可以量化的工具，研究者还发明了非运动症状评价量表(Non-Motor Symptoms Scale，NMSS)[2]。本文根据PD临床异质性不同的分类方法，将患者分为不同类型，然后利用该量表比较近1个月来NMS发生率及严重程度，以期发现不同类型的PD患者NMS的分布特点，帮助临床医生在工作中能快速准确的诊断，达到针对不同类型的PD患者个体化精准治疗的目的。

1 对象与方法

1．1对象连续收集2014-08—2016-06就诊于广州市第一人民医院的神经科运动障碍疾病门诊及住院部PD患者共171例，记录人口学资料，包括姓名、性别、年龄及运动障碍类型。诊断符合1992年英国PD脑库制定的原发性PD的诊断标准诊断。经头颅CT或MRI检查，排除脑血管疾病、脑炎、中毒、外伤、药物等所致的帕金森综合征、帕金森叠加综合征，同时患有恶性肿瘤、残疾和其他躯体严重疾病者不纳入本研究。

1．2方法

1．2．1 临床异质性分型方法：以发病年龄为标准分为早发组(≤50岁)、晚发组(>50岁)；以性别为标准分为男性组、女性组；依据运动障碍表现分型分为混合型、震颤型和强直型；依据H-Y分级严重度分为早期、中期和晚期。

1．2．2 分期：根据统一PD评定量表第五部分修订的Hoehn-Yahr(H-Y)分期对患者进行PD严重程度评定分期，共分为5期，其中1～2期为轻度，2.5～3期为中度，4～5期为重度；采用统一PD评定量表(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale，UPDRS)Ⅲ部分进行运动功能评分。

1．2．3 帕金森病非运动症状评价量表(NMSS)：选取30项问卷调查进行问卷自评，得出每位患者近1个月来每项的发生情况，该量表包含9个方面：心血管、睡眠/疲劳、情绪/认知、感知障碍、注意力/记忆、胃肠道症状、泌尿系统症状、性功能及混合症状。量表由“程度”和“频率”两部分组成，分开评分，根据症状出现给患者带来的痛苦感觉将“程度”分为1～3分；根据症状每周出现的次数将“频率”分为1～4分，分别计算得分，得分越高，NMS的程度越重，出现的频率越高。

1．3统计学方法采用SPSS 20.0软件进行统计学处理，符合正态分布的计量资料组间比较采用t检验；多组资料分析，如方差相等，采用单因素协方差分析(ANCOVA)，如有统计学差异，组间采用SNK法进行两两比较，如方差不等，采用秩和检验(Kruskal-Wallis Test)。P<0.05表示差异有统计学意义。PD非运动症状的影响因素用Spearman等级相关分析。

2 结果

2．1 PD伴发NMS人口学特征PD患者共171例，年龄22～87(66.1±11.22)岁，根据临床分型包括男84例(49.13%)，女87例(50.87%)；早发组34例(19.88%)，晚发组137例(80.12%)；混合型70例(40.93%)，强直型68例(39.77%)及震颤型33例(19.30%)；早期70例(40.93%)，中期66例(38.60%)，晚期35例(20.47%)；H-Y分级1～5(2.51±0.82)级；UPDRS III评分(28.64±18.36)分。

2．2 PD伴发NMS的总体发病程度、频率及分布情况171例PD患者中161例出现至少一项NMS症状，发生率为94.15%，无NMS 10例(5.84%)。NMSS(程度)(16.24±12.65)分，NMSS(频率)(25.00±17.90)分。NMSS(程度)最重的前5名包括：入睡困难(0.92)、便秘(0.92)、悲哀(0.85)、白天嗜睡(0.84)及活动的主动性下降(0.82)；最轻的5例包括幻觉、幻视(0.27)、体质量改变(0.26)、重影(0.19)、晕厥(0.12)妄想(0.10)。NMSS(频率)最高的前5名包括：入睡困难(54.39%)、白天嗜睡(56.14%)、嗅觉或味觉减退(42.69%)、便秘(52.63%)悲哀(51.46%)；最低的5名包括幻觉、幻视(18.71%)、体质量改变(16.37%)、重影 (16.37%)、妄想 (7.6%)、晕厥(7.02%)。

2．3 PD各亚型间NMSS比较

2．3．1 以发病年龄划分的PD亚型之间的NMSS比较：早发组与晚发组比较H-Y分期、UPDRS Ⅲ评分差异无统计学意义(P>0.05)，年龄、NMSS(程度)、NMSS(频率)差异有统计学意义(P<0.05)，年龄越大，NMS越严重；NMS症状比较，早发组的性生活障碍及情感障碍发生率较晚发组高(性欲下降51.42% vs 18.90%，悲哀74.28% vs 59.10%)，其中早发组男性发生性生活障碍者60%。见表1。

表1 不同年龄组PD患者NMSS评分比较

2．3．2 不同性别PD亚型间NMSS比较：不同性别PD亚型患者年龄、H-Y分期、UPDRS Ⅲ、NMSS(程度)及NMSS(频率)平均分比较差异无统计学意义(P>0.05)。NMS症状提示男性患者睡眠障碍中白天嗜睡发生率稍高、程度稍重(68.33% vs 57.64%)；女性患者情感问题更为突出，表现为悲哀(57.95% vs 44.70%)，入睡困难2组均高发。见表2。

表2 不同性别PD患者NMSS比较

2．3．3 以运动障碍类型划分的PD亚型组NMSS比较：震颤型PD患者H-Y分期较其他2组低，差异有统计学意义(P<0.05)，进一步SNK两两比较，混合型与强直型之间无差异；年龄及UPDRS Ⅲ比较差异无统计学意义(P>0.05)；震颤型PD患者的NMSS(程度)及NMSS(频率)得分，低于混合型及强直型患者，但差异无统计学意义(P=0.18，P=0.15)。NMSS症状分布震颤型患者出汗增多发生率稍高(45.00% vs 38.89% vs 34.14%)；与震颤型不同，混合型与强直型患者悲哀较多(52.44% vs 52.78% vs 30%)；本组震颤型患者晕厥、幻觉、妄想无发生(9.76% vs 5.60% vs 0.00%，19.51% vs 15.28% vs 0.00%，8.53% vs 6.94% vs 0.00%)。见表3。

表3 以运动障碍类型划分的PD患者的NMSS比较

2．3．4 以病程划分的PD亚型组NMSS比较：以病程划分的3组PD患者平均年龄方差分析P=0.02，有显著性差异，进一步SNK法两两比较，晚期组年龄高于早、中期组患者；H-Y分期、UPDRS Ⅲ评分、NMSS(程度)及NMSS(频率)，3组比较差异有统计学意义(P=0.00)，随着年龄增加、病程发展，运动功能减退，NMS无论严重程度或发生率有增高的趋势；而3组NMS表现早期及中期患者仍以睡眠障碍、嗅觉减退及便秘问题为主，而晚期患者情感问题更为突出，表现为悲哀(82.61% vs 53.13% vs 38.37%)、焦虑(69.57% vs 56.25% vs 38.37%)、主动能力下降(69.57% vs 50% vs 38.37%)；重影、晕厥、妄想在疾病的全程发生率始终是最低的，但是3组比较，中晚期PD患者发生率仍明显高于早期(26.09% vs 17.19% vs 15.12%，13% vs 10.94% vs 1.16%，18.70% vs 9.38% vs 3.49%)。见表4。

2．3．5 帕金森病非运动症状评价量表(NMSS)评分与各因素相关性分析：Spearman相关性分析显示，PD的NMS发生频率与性别、发病年龄、运动障碍类型无关(r=-0.01，r=-0.08，r=-0.1，r=-0.01，P>0.05)，与年龄、病程、H-Y分期、UPDRS Ⅲ评分呈正相关(r=0.23，r=0.43，r=0.51，r=0.40，P=0.00)。

Spearman相关性分析显示，PD的NMS严重程度与性别、发病年龄、运动障碍类型无关(r=0.04，r=-0.04，r=-0.06，r=-0.03，P>0.05)，与年龄、病程、H-Y分期、UPDRS Ⅲ评分呈正相关(r=0.25，r=0.39，r=0.51，r=0.38，P=0.00)。

表4 以病程划分的PD患者的NMSS比较

3 讨论

PD的传统发病理论认为，病变仅限于中脑黑质致密部多巴胺能神经元，目前认为PD的病变部位较为广泛，由α-突触核蛋白构成的路易小体异常沉积于特定脑区，造成神经元功能异常，因而临床不仅表现多种运动症状，还存在NMS，如便秘、睡眠障碍、抑郁等[3]。作为PD运动前期阶段的临床生物标志物，近年来人们逐渐认识到NMS对患者的生活质量的负面影响，甚至对某些PD患者而言比运动障碍更具有致残性[4]。

BARONE等[5]研究发现，98.6%的PD患者至少有1项NMS，NMS出现的频率随着病程和疾病严重程度的增加而增加。郑谨等[6]在国内进行的小样本调查研究发现NMS普遍存在于PD各期，各项NMS的发生率随PD患者临床特点的不同而变化。本研究显示，94.15% PD患者出现至少一项NMS症状，且随着疾病的进程逐渐增多及加重，支持NMS始终贯穿于大部分患者疾病始终这一观点。本组统计显示，NMSS(程度)最重的前5名包括：入睡困难、便秘、悲哀、白天嗜睡及活动的主动性下降，NMSS(频率)最高的前5名包括：入睡困难、白天嗜睡、嗅觉或味觉减退、便秘及悲哀；NMSS(程度)及(频率)最低的5名均为幻觉、体质量改变、重影、妄想、晕厥。研究表明，许多非运动症状(如嗅觉异常、便秘、快动眼相睡眠障碍和抑郁)先于PD的运动障碍，其潜伏期可以为20 a或者更长[7]。BRAAK等[3]假设变性过程从脑基底部开始。嗅球可能最先受累，然后影响低位脑干的自主神经功能如睡眠、便秘，接着黑质和中脑其他神经核受累，因此出现了典型的PD 症状，边缘系统和前额叶最后受累，导致认知和精神症状。尽管这种假设没有证实，但很好地解释了PD运动症状和NMS的进展过程。本组患者NMS的出现顺序基本符合BRAAK有关PD患者疾病发生发展的病理假说特点。

本研究以年龄划分的早发组(≤50岁)与晚发组(>50岁)比较，H-Y分期、UPDRS Ⅲ差异无统计学意义，但NMSS的严重度及发生的频率有显著性差异，年龄越大者，非运动症状越多，程度亦越严重，与以往报道一致[8-9]。既往较少学者关注PD患者的性生活情况。本研究显示，性欲减退是早发组发生率最高及程度最重的症状之一，发生率51.42%，其中男性占60%。性功能障碍(sexual dysfunction，SD)男性主要表现为勃起功能障碍，女性表现为性高潮缺乏，国外流行病学显示，男性SD占44%～79%，女性占46．9%～75%[10]。心理学和生理学的因素可以部分解释这种差异，性激素对神经元有明确的影响，雌激素可能减少神经毒物引起的多巴胺神经元缺失，男女在雌激素水平的不同，可能影响到大脑的结构[11]。情绪障碍也是PD患者SD的重要原因，本研究早期组PD患者抑郁情绪机会较高，抑郁是PD及SD常见的神经精神症状[12]，可能会导致患者处于一种自卑的状态，且常会影响配偶之间的关系。本研究晚发组SD发生率18.90%，远低于早发组，首先可能是老年患者对该病认识不足，认为SD与本身的年龄增大有关，而非帕金森病引起。年轻的PD患者对性生活质量有更高的要求，更愿意承认及寻求帮助；其次，种族、文化教育背景亦为重要的原因；另外，部分老年患者可能认为难以启齿而选择回避。PD患者的姿势不稳，过去1个月无性交及性欲减退是SD的预测因子[12]；另外，可能与年龄、病程、UPDRS Ⅲ、H-Y分期、HAMD、HAMA、NMS评分，甚至药物及NMS其他的症状等因素相关[13]。本组早发型PD患者的SD发生率较高，原因仍需要进一步详细分析。

以性别划分的PD亚型之间的NMS比较，在年龄、H-Y分级、UPDRS Ⅲ、NMSS(程度)及NMSS(频率)评分方面，2组比较差异无统计学意义，显示PD患者的NMS发生与性别无关。但NMS常见症状提示男性患者睡眠障碍中白天嗜睡发生率稍高、程度稍重(68.33% vs 57.64%)；女性患者情感问题更为突出，表现为悲哀(57.95% vs 44.70%)。近年文献报道，帕金森病相关睡眠障碍的发病率为38%～96.6%[14-15]，PD患者睡眠障碍主要受左旋多巴日剂量高、运动功能差和抑郁情绪影响，其中快动眼睡眠行为异常及睡眠呼吸暂停更以男性多见，本组患者睡眠障碍以男性多见，以白天嗜睡、入睡困难为主，由于未做睡眠呼吸监测检查，不明确快动眼睡眠行为异常及睡眠呼吸暂停是否为白天嗜睡、入睡困难的原因。BREEN等[16]和CAI等[17]研究发现，帕金森病患者呈现一种进行性的生物节律紊乱，如褪黑素、血清皮质醇释放的异常和外周血单核细胞Bmall基因表达节律的紊乱等。值得注意的是，这些节律的异常与PD患者睡眠结构的异常明显相关。以往研究认为，生物节律的异常是PD疾病本身所致。但近期研究表明，生物节律的异常有可能是PD发生、发展的病因之[18]。帕金森病抑郁的发生率目前暂无统一标准，国外报道其发生率波动在2.7%～90%[19]，不同研究报道的发生率差异较大，可能与各研究对象的临床特点、所使用的量表及抑郁的诊断标准等因素不同有关。研究认为，在帕金森病早期阶段，蓝斑、延髓中缝核、脑桥相关核团已受损[20]，而中缝核、蓝斑等主要为5-羟色胺、去甲肾上腺素能神经元，与抑郁、疲乏等发生相关。KETHARANATHAN等[21]研究认为帕金森病抑郁与女性、文化程度等因素相关，本组女性患者情感问题更为突出，表现为自我感觉悲哀、情绪低落，亦支持这一观点。

本组患者以运动障碍类型划分的PD亚型之间H-Y分级比较提示，震颤型患者运动障碍程度较其他两型较轻；3组患者年龄、UPDRS Ⅲ评分、NMSS(程度)及NMSS(频率)评分差异无统计学意义，但NMSS(程度)及NMSS(频率)评分比较，震颤型患者较其他2组有得分较轻的趋势。具体NMSS症状分布震颤型患者出汗增多(45.00% vs 38.89% vs 34.14%)发生率稍高，其他两型仍以睡眠障碍、情绪、便秘为主。国内有学者统计863数据库，1 510例中国PD患者，发现非震颤为主型：运动损害、运动并发症严重，中等非运动症状；震颤为主型：运动损害轻，进展速度慢，无认知减退、睡眠障碍、抑郁[22]。本组资料基本支持这一结论。另本组震颤型患者出汗增多发生率高，提示汗腺分泌相关的自主神经功能损害可能较其他2组出现较早及较重。MASAAKI等[23]研究提示，疾病早期泌汗异常与植物神经中枢功能异常相关，随着疾病进展脊髓节后神经节功能障碍亦加速病程的进展，出汗异常与抗帕金森药物的使用无关，与情绪不一定相关，但与自主神经功能损害进展有关。

不同病程PD患者平均年龄、UPDRS Ⅲ、H-Y分期、NMSS(程度)及NMSS(频率)评分比较有显著性差异，进一步两两比较，组间均有显著性差异，随着病程发展与运动障碍加重，NMSS发生率及严重度有增高的趋势。3组NMSS具体表现早期及中期患者仍以睡眠障碍、嗅觉减退及便秘问题为主，而晚期患者情感问题更为突出，表现为自我感觉悲哀、情绪低落、焦虑、主动能力下降。虽然重影、晕厥、妄想在疾病的全程发生率始终最低，但中晚期PD患者发生率仍明显高于早期。根据BRAAK等[3]关于PD病理分期和进展的研究结果，不难理解随着PD疾病进展与发病时间延长，路易体按照一定地顺序依次累计迷走神经背核和疑核、红核、中脑黑质、颞叶内嗅皮质和皮质感觉运动区等部位，使得NMS发生数进行性增加。

既往研究证实，NMS发生与病程、UPDRS总分和H-Y分期之间也存在明显相关性，随着疾病的进展，非运动症状出现的种类逐渐增加，两者呈线性相关。H-Y分期与病程是共同的相关因素[24]。本组资料也证实，本组PD患者的NMS发生频率与严重度与性别、发病年龄、运动障碍类型无关，与年龄、病程、H-Y分期、UPDRS Ⅲ评分呈正相关。

与运动症状相比，临床医生往往会忽略患者的非运动症状及其治疗。了解PD临床异质性分类下非运动症状的分布状况，能够帮助神经专科医生及其保健行业同行快速准确的识别，将是决定PD患者及其照顾者生活质量的一个关键性因素。本研究期望能扩大样本量，进一步观察PD不同亚型中可能存在常见的NMS症状差异，及其与神经病理改变之间的关系。

[1] CHAUDHURI K R，MARTINEZ-MARTIN P，SCHAPIRA A H，et al．International multicenter pilot study of the first comprehensive self-completed non motor symptoms question-naire for Parkinson’s disease：the NMSQ uest study[J]．Mov Disord，2006，21(7)：916-923．

[2] CHAUDHURI KR，MARTINEZ-MARTIN P，BROWN R G，et al．The metric properties of a novel non-motor symptoms scale for Parkinson's disease：Results from an international pilot study[J]．Mov disord，2007，22(13)：1 901-1 911．

[3] BRAAK H，BOHL J R，MULLER C M，et al．The staging procedure for the inclusion body pathology associated with sporadic Parkinson disease reconsidered[J]．Mov Disorder，2006，21(12)：2 042-2 051．

[4] ADLER C H．Non motor complications in Parkinson’s disease[J]．Mov Disord，2005，20(11)：23-29．

[5] BARONE P，ANTONINI A，COLOSIMO C，et al．The PRIAMO study：a multicenter assessment of nonmotor symptoms and their impact on quality of life in Parkin-son's disease[J]．Mov Disord，2009，24(11)：1 641-1 649．

[6] 郑瑾，孙圣刚，乔娴．帕金森病患者非运动症状的发生状况及影响因素[J]．中华老年医学杂志，2010，29(10)：796-799．

[7] HAUDHURI K R，HEALY D G，SCHAPIRA A H，et al．Non-motor symptoms of Parkinson’S disease：diagnosis and management[J]．Lancet Neurol，2006，5(3)：235-245．

[8] GUO X，SONG W，CHEN X，et al．Gender and onset age-related features of non-motor symptoms of patients with Parkinson’s disease e A study from Southwest China[J]．Parkinsonism Relat Disord，2013，19(11)：961-965．

[9] SPICA V，PEKMEZVIC T，SVETEL M，et al．Prevalence of non-motor symptoms in young-onset versus late-onset Parkinson’s disease[J]．J Neurol，2013，260(1)：131-137．

[10] BRONNER G．Sexual problems in Parkinson’s disease：the multidimensional nature of the problem and of the intervention[J]．J Neurol Sci，201l，310(1/2)：139-143．

[11] GILLIES G E，MCARTHUR S．Estrogen actions in the brain and the basis for differential action in men and women：a case for sex-specific medicines[J]．Pharmacol Rev，2010，62(2)：155-198．

[12] JITKRITSADAKUL O，JAGOTA P，BHIDAYASIRI R．Postural instability，the absence of sexual intercourse in the past month，and loss of libido are predictors of sexual dysfunction in Parkinson’s disease[J]．Parkinsonism Relat Disord，2015，21(1)：61-67．

[13] 朱骏，沈柏，潘杨，等．帕金森病患者性功能障碍发生率及相关因素分析[J]．中华老年医学杂志，2016，35(1)：37-42．

[14] WÜLLNER U，SCHMITZ-HÜBSCH T，ANTONY G，et al．Autonomic dysfunction in 3414 Parkinson’s disease patients enrolled in the German Network on Parkinson’s disease(KNP e．V．)：the effect of ageing[J]．Eur J neurol，2007，14(12)：1 405-1 408．

[15] BHIDAYASIRI R，MEKAWICHAI P，JITKRITSADAKUL O，et al．Nocturnal journey of body and mind in Parkinson’s disease：The manifestations，risk factors and their relationship to daytime symptoms．Evidence from the NIGHT-PD study[J]．J Neural Transm(Vienna)，2014，121(1)：59-68．

[16] BREEN D P，VUONO R，NAWARATHNA U，et al．Sleep and circadiall rhythm regulation in eady Parkinson disease[J]．JAMA Neuml，2014，71(5)：589-595．

[17] CAI Y，LIU S，SOTHEM R B，et al．Epression of clock genes Perl and Bmall in total Leukocytes in health and Parkinson’s disease[J]．Eur J Neurol，2010，17(4)：550-554．

[18] WILLISON L D，KUDO T，KH D H，et al．Circadian dysfunc-tion may be a key component of the non-motor symptoms of Parkinson’s disease：insights from a transgenic mouse model[J]．Exp Neurol，2013，243：57-66．

[19] REIJNDERS J S，EHRT U，WEBER W E，et al．Asystematic review of prevalence studies of depression in Parkinson’disease[J]．Mov Disord，2008，23(2)：183-189．

[20] BRAAK H，GHEBREMEDHIN E，RUB U，et al．Sta-ges in the development of Parkinson’s disease related pathology[J]．Cell Tissue Res，2004，318(1)：121-134．

[21] KETHARANATHAN T，HANWELLA R，WEERASUNDERA R，et al．Major depressive disorder in parkinson’s disease：a cross-sectional study from Sri Lanka[J]．BMC Psychiatry，2014，14：278．

[22] MA L Y，CHAN P，GU Z Q，et al．Heterogeneity among patients with Parkinson's disease：Cluster analysis and genetic association[J]．Neurol Sci，2015，351(1/2)：41-45．

[23] HIRAYAMA M．Sweating dysfunctions in Parkin-son's disease[J]．J Neurol，2006，253(7)：42-47．

[24] 冯维龙，段芳荣，高先彬．帕金森病患者非运动症状发生及相关影响因素的研究[J]．卒中与神经疾病，2015，22(5)：285-287．

(收稿2017-04-21 修回2017-11-21)