替罗非班治疗阿替普酶静脉溶栓后再闭塞的疗效观察

孙 原 石秋艳 李艳玲 杨 斌 张春阳 李冬梅 王翠兰 李 弘

华北理工大学附属医院神经内科重症病房，河北 唐山 063000

NINDS研究和ECASS Ⅲ研究已经证实，超早期阿替普酶静脉内溶栓治疗急性缺血性脑卒中是有效的、安全的。但阿替普酶静脉内溶栓治疗后，血管再通患者中仍有14%～34%再闭塞率[1-2]。急性缺血性脑卒中静脉溶栓成功后再闭塞严重影响患者的预后，基于此许多临床试验试图改变这一结果。ARTIS试验显示，急性缺血性脑卒中患者使用阿替普酶后立即静脉注射阿司匹林3个月结局并未得到改善，反而症状性颅内出血(sICH)的风险增加[3]，考虑到阿司匹林对血小板非选择性和长时间的抑制作用，ARTIS研究并不能排除早期抗血小板治疗可能的获益。替罗非班是一种选择性的非肽类糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，半衰期2 h，停药4 h内延长的出血时间可恢复正常。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体与替罗非班结合后，可抑制血小板聚集和纤维蛋白的结合。此外，SaTIS试验已证实了替罗非班的安全性。对于治疗再闭塞而言，替罗非班可能是更优的选择。

1 资料和方法

1．1病例选择入组2016-01—12溶栓有效后再闭塞病例60例，男37例，女23 例。随机分为A、B 2组各30 例。2组年龄、性别、重病及轻病情况、治疗前NIHSS评分差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

溶栓的入选标准[4]：(1)发病3 h内入选标准：①具有缺血性脑卒中引起的神经功能缺损症状；②神经症状出现<3 h；③年龄≥18岁；④患者或法定代理人签署知情同意书。(2)发病3～4.5 h内入选标准：①具有缺血性卒中所引起的神经功能缺损症状；②症状持续出现3～4.5h；③年龄≥18岁；④患者或法定代理人签署知情同意书。

溶栓的排除标准[4]：(1)发病3 h内排除标准：①近3个月有卒中史或重大头部外伤史；②怀疑蛛网膜下腔出血；③近1周内在不易压迫部位有过动脉穿刺；④动静脉畸形、颅内肿瘤、动脉瘤；⑤近期有椎管内或颅内手术；⑥既往有过颅内出血；⑦血压收缩压≥180 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，或舒张压≥100 mmHg；⑧有活动性内出血；⑨存在急性出血倾向，包括血小板计数<100×109个/L，或其他情况；⑩已口服抗凝者PT>15 s或INR>1.7；48 h内用过肝素治疗(APTT大于正常范围上限)；血糖<2.7 mmol/L；目前正在应用Xa因子抑制剂或凝血酶抑制剂，各种敏感的指标检查异常(如APTT、INR、血小板数量、ECT；TT或恰当的Xa因子活性测定等)；CT可见多脑叶梗死(低密度影1/3大脑半球)；近2周内有过严重外伤或大型手术史；妊娠；癫痫发作以后所致的神经损害症状；症状快速改善的脑梗死或轻型脑梗死；近3周内有胃肠或泌尿系统出血；近3个月有过心肌梗死史。(2)发病3～4.5 h排除标准：在发病3 h排除标准基础上增加以下标准：①年龄>80岁；②严重卒中(NIHSS评分>25分)；③口服抗凝药(不考虑INR水平)。

溶栓结束后溶栓有效[5](NIHSS评分改善2分以上或完全恢复者)发生再闭塞者(再闭塞判定标准[5]：头部CT 排除颅内出血后，NIHSS评分从最初改善2分后，再恶化2分或与基线评分比较恶化4分)为入组病例。

1．2治疗方案入组病例随机分为2组，A 组30 例为对照组，阿替普酶静脉溶栓后常规治疗；B 组30例为替罗非班治疗组，溶栓后替罗非班首剂5 μg/kg静脉推注3 min，续以0.075 μg/(kg·min)静脉持续泵入24 h。A 组、B组均予降脂、改善侧支循环、抗氧自由基、改善脑神经细胞代谢、神经营养、早期康复锻炼等常规治疗。溶栓24 h后头颅CT证实无颅内出血，无系统出血症状，2组均给予阿司匹林片抗血小板聚集，0.15 g口服，1次/d。

1．3疗效评定(1) 神经功能缺损评分采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)[6]分别观察溶栓前、溶栓后症状加重(再闭塞)时以及24 h及7 d的NIHSS评分。(2)对溶栓后90 d的患者进行改良Rankin量表(mRS)评分评定生活质量，评定标准mRS 0～2分为远期预后较好。(3) 不良事件发生率：症状性脑出血率、病死率。如出现脑出血及其他系统部位出血，肺、心脏等并发症均记载发生的时间、程度及处理过程和结局。

2 结果

2．1治疗结果溶栓前2组NIHSS分值情况见表1。溶栓前、溶栓后症状加重(再闭塞)时2组NIHSS评分差异无统计学意义(P>0.05)；溶栓后24 h及7 d 2组NIHSS评分有显著差异(P<0.05)。

2．2预后情况90 d时mRS 0～2分为远期预后较好者：A组9例( 30%)，B 组26例(86.7%)，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。不良事件见表2。2组非症状性脑出血(出血性梗死)、症状性脑出血(脑实质内血肿)发生率、其他部位出血发生率以及病死率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

表1 溶栓时及溶栓后2组各时间点NIHSS 评分比较

注：与A组相比较，*P<0.05，#P>0.05

表2 2组不良事件比较 [n(%)]

注：与A组相比较，#P>0.05

3 讨论

超早期静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中，已被证实能迅速开通早期闭塞脑血管，是最为有效的治疗方案。但阿替普酶治疗后，血管再通率仅有46%[7]，且血管再通患者中也有14%～34%出现再闭塞[1-2]。阿替普酶治疗急性缺血性脑卒中时激活了明显的促凝血反应，强烈激活凝血级联导致凝血酶的形成[8]，这一点已被证实。肝素治疗血管再闭塞的失败被证实是由肝素结合凝血酶上的纤维蛋白及其可溶性碎片的位点被掩盖所致[9]。由于凝血酶是最有效的血小板激活物[10]，因此，阿替普酶治疗缺血性脑卒中不仅可能导致纤维蛋白沉积，并引起血小板聚集，从而形成血栓。阿替普酶激活血小板聚集的过程中，糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体(整合素家族成员)起到关键的作用。激活的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合纤维蛋白原分子，形成相邻血小板之间的桥梁，从而促进血小板聚集和积蓄[11-13]。基于以上的病生理学证据，本研究也证实替罗非班改善阿替普酶溶栓后再闭塞患者的脑组织再灌注。同时，也有一些临床研究显示，阿替普酶联合替罗非班完全的开通了急性闭塞的基底动脉[14-15]，这一事实支持了我们的观点。因此，溶栓治疗后发生的再闭塞，通过高选择性糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂治疗可以促进血管的完全再通。替罗非班是一种选择性的非肽类糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，半衰期短约2 h，停药后平均3 h内延长的出血时间可恢复正常[16]，且不具有抗原性，不良反应少。同时，替罗非班具有强效抗血小板作用，现已广泛应用于急性冠脉综合征和高危PCI中[17-19]。SaTIS[20]试验证实在急性脑梗死中使用替罗非班是安全的。

本研究A 组血管再闭塞患者给予基础治疗后，仅9例(30%)神经症状好转。如何治疗溶栓后再闭塞成为目前治疗急性缺血性脑卒中亟待解决的问题。血管内介入治疗是目前推荐的在时间窗内治疗的方案，但血管内治疗需要复杂的操作及必要的设备，且有耽搁。此方案在短时间大范围内施行有一定困难。而本研究中，B组在出现再闭塞后立即给予替罗非班静脉注射并维持静脉持续泵入24 h，患者溶栓24 h、7 d后NIHSS评分明显较A组降低(P<0.05)，说明替罗非班近期疗效明显。同时，随访观察90 d时2组神经功能均有改善，但B 组比A 组神经功能改善明显(P<0.05)，说明替罗非班长期预后效果明显。替罗非班能够抑制阿替普酶溶栓后激活的凝血酶导致的血小板聚集，从而起到治疗再闭塞的良好作用，使缺血脑组织灌注增加，改善了神经功能及临床预后。2组出血率、病死率无明显差异，提示静脉应用替罗非班治疗是安全的。

在急性缺血性脑卒中阿替普酶静脉溶栓后出现再闭塞序贯给予替罗非班治疗能显著减少再闭塞率，改善急性缺血性脑卒中的近期与长期预后，不增加症状性脑出血、死亡等并发症。因本研究资源有限，样本量较小，下一步研究需大样本、双盲、随机试验来观察替罗非班的治疗效果。

[1] ALEXANDROV A V，GROTTA J C．Arterial reocclusion in stroke patients treated with intravenous tissue plasminogen activator[J]．Neurology，2002，59(6)：862-867．

[2] RUBIERA M，ALVAREZ-SABN J，RIBO M，et al．Predictors of early arterial reocclusion after tissue plasminogen activator-induced recanalization in acute ischemic stroke[J]．Stroke，2005，36(7)：1 452-1 456．

[3] 高俊杰，许雯蔚，陈湛愔，等．脑梗死出血性转化的危险因素分析[J]．中华脑科疾病与康复杂志(电子版)，2016，6(3)：129-135．

[4] 中华医学会神经病学分会．中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014[J]．中华神经科杂志，2015，48(4)：246-257．

[5] 吴瑞，李海军，刘胜武，等．重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗急性脑梗死的疗效[J]．贵州医科大学学报，2017，(6)：699-702．

[6] AGIS D，GOGGINS M B，OISHI K，et al．Picturing the Size and Site of Stroke With an Expanded National Institutes of Health Stroke Scale[J]．Stroke，2016，47(6)：1 459-1 465．

[7] 胡淑梅，张利焕，张爽．阿替普酶静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中患者的临床疗效及其安全性[J]．临床合理用药杂志，2017，10(3)：7-8；11．

[8] 李燕宏，刘爱东．阿替普酶治疗急性脑梗死患者的临床研究及机制[J]．西南军医，2016，18(5)：411-414．

[9] 朱立勋，耿瑞慧，陆学胜，等．急性脑梗死阿替普酶静脉溶栓后血管再闭塞应用低分子肝素钙的价值[J]．武警医学，2015，26(6)：555-557；562．

[10] 李德奎，刘跃，朱清红，等．脑梗死患者同型半胱氨酸、凝血功能、血小板参数和血液流变学指标检测的临床意义[J]．国际检验医学杂志，2014，35(10)：1 275-1 276；1 279．

[11] 何来鹏，王欣．脑梗死急性期患者血小板膜GPⅡb/Ⅲa复合物和P-选择素的表达[J]．广东医学院学报，2014，32(4)：462-463．

[12] LAN X，HAN X，LI Q，et al．Modulators of microglial activation and polarization after intracerebral haemorrhage[J]．Nat Rev Neurol，2017，13(7)：420-433．

[13] 王利军，王建平，李楠，等．血清TGF-β1水平与急性脑梗死侧支循环及预后相关性分析[J]．中国实用神经疾病杂志，2017，20(17)：1-3．

[14] YUAN Q Z，YAN J Z，HAI L R，et al．Safety of tirofiban for patients with acute ischemic stroke in routine clinical practice[J]．Exp Ther Med，2015，10(1)：169-174．

[15] LI Q，HAN X，LAN X，et al．Inhibition of tPA-induced hemorrhagic transformation involves adenosine A2b receptor activation after cerebral ischemia[J]．Neurobiol Dis，2017，108：173-182．

[16] LEI F，JUN L，YUN L，et al．Safety of tirofiban for patients with acute ischemic stroke in routine clinical practice[J]．Exp Ther Med，2016，11(3)：1 011-1 016．

[17] MRDOVIC I，SAVIC L，LASICA R，et al．Efficacy and safety of tirofiban-supported primary percutaneous coronary intervention in patients pretreated with 600 mg clopidogrel：results of propensity analysis using the Clinical Center of Serbia STEMI Register[J]．Eur Heart J Acute Cardiovasc Care，2014，3(1)：56-66．

[18] NAZIF T M，MEHRAN R，LEE E A，et al．Comparative effectiveness of upstream glycoprotein IIb/IIIa inhibi-tors in patients with moderate-and high-risk acute coronary syndromes：an Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy (ACUITY) substudy[J]．Am Heart J，2014，167(1)：43-50．

[19] KAYMAZ C，KELEN，ÖZDEMIR N，et al．The effects of tirofiban infusion on clinical and angiographic outcomes of patients with STEMI undergoing primary PCI[J]．Anatol J Cardiol，2015，15(11)：899-906．

[20] CICCONE A，MOTTO C，ABRAHA I，et al．Glycoprotein IIb-IIIa inhibitors for acute ischaemic stroke[J]．Cochrane Database Syst Rev，2014，(3)：208-214．

(收稿 2017-03-15 修回2017-11-15)