恶性黑色素瘤的皮肤镜特征研究进展

高菲，辛琳琳

(1山东大学，济南250012；2山东省千佛山医院)

皮肤恶性黑色素瘤(MM)是来源于神经嵴黑色素细胞的恶性肿瘤，其恶性程度高，易转移，临床上发现时往往已是晚期，因而其预后较差，生存率极低。皮肤镜在恶性黑色素瘤的辅助诊断中具有较高的应用价值，可显著提高其诊断的准确率，也是皮肤镜最早的适应症之一，因而在长期的临床应用中发展出了多种诊断分析模式。

1 MM临床表现及分型

多数恶性黑色素瘤是后天发生的，其早期多表现为正常皮肤上出现黑色损害，皮损常表现为不对称、边缘不规则、色素不均匀、直径≥6 mm或是原来的黑色素细胞痣近期内增大，色素加深。在恶性黑色素瘤的原位放射生长期，主要表现为扁平的皮损，随病程进展，皮损可能隆起呈斑块或结节状，甚至表面出现破溃、出血，部分皮损周围可以出现色素晕或色素脱失晕，若向周围或皮下生长，可以出现卫星灶或皮下结节。从组织病理学上区分，原发皮肤恶性黑色素瘤有主要有四种类型，包括：恶性雀斑样痣型黑色素瘤(LMM)、浅表扩散性恶性黑色素瘤(SSM)、肢端雀斑样黑色素瘤(ALM)、结节性黑色素瘤(NM),除此之外，黑色素瘤还有其他少见的特殊类型，如无色素性黑色素瘤，结缔组织增生性黑色素瘤等。近年来有研究发现各型黑色素瘤的不同特点与其不同的基因变异有关，因此目前国际上根据基因特点对恶性黑色素瘤进行了新的分类，即肢端恶性黑色素瘤、黏膜恶性黑色素瘤、慢性日光损伤型和非慢性日光损伤型(包括原发病灶不明型)。

2 MM的皮肤镜检查

皮肤镜是近几年发展起来的无创性皮肤疾病诊断工具，是可以观察活体表皮、真皮乳头层和真皮层等肉眼不可见的微细结构与特征的影像诊断技术。国外最初将皮肤镜主要应用于皮肤黑色素细胞痣及黑色素瘤的鉴别诊断研究，许多研究表明，皮肤镜对于恶性黑色素瘤的早期诊断也是一种有效的辅助诊断工具，并且可显著提高其诊断的准确率。皮肤镜在用于鉴别黑色素细胞起源皮损的良、恶性时，常用的判断方法主要有:模式分析法、ABCD法则、Menzies11分测评法、7分测评法、修订的模式分析法以及3分测评法等，其中以模式分析法所表现出的优势最大。恶性黑色素瘤在皮肤镜下的表现模式很多，如：蓝白幕、不典型色素网、不规则的点和球以及多种色调改变等，但每种病理类型及发生在不同部位的黑色素瘤也有其各自的具有早期诊断意义的特征性改变。

3 MM的皮肤镜特点

3.1 SSM SSM约占所有侵袭性黑色素瘤的66%,是最为常见的黑色素瘤类型，其特点是颜色多变且不一致，可呈黄褐色、褐色、黑色，同时混有灰白色，典型皮损边缘多为扇形，常可见色素减退区。我们在这里同时讨论原位的和侵袭性的SSM皮肤镜特征。SSM在皮肤镜下最常见的表现是多色的不对称性模式，黑色素瘤往往在85%的病例中表现出≥3种颜色的改变，40%的病例中出现≥5种颜色的改变。原位黑色素瘤的多色模式以不同程度深浅的褐色为主，部分伴有白色、蓝灰色，而侵袭性黑色素瘤由于其垂直生长方式，浸润较深，除了有相对颜色更深的褐色以外，还常常表现出更为明显的黑色、蓝色、灰色、红色等，一般来说，皮肤镜下表现出的颜色种类越多，往往皮损发生侵袭的可能性越大；两个轴线上的颜色和结构不对称这一模式可以出现在96%的恶性黑色素瘤中，包括任何一种类型的黑色素瘤。不典型增粗的网络结构是SSM最早期的特征性表现之一，同时它可能也是早期非退行性改变的SSM最重要的特征。该结构通常位于皮损的边缘或靠近边缘处，多呈灶状分布。有文献报告显示，<0.76 mm的黑色素瘤相对于更厚的黑色素瘤更容易表现为不典型色素网，而>0.76 mm的黑色素瘤更多的表现为不典型血管和蓝-灰色结构[1]。也有学者认为不典型不规则的色素网与<1 mm的早期黑色素瘤有一定的相关性,Stante等[2]研究了84例所有厚的黑色素瘤，发现不典型色素网结构往往与早期黑色素瘤相关，在88%的原位黑色素瘤中均可发现不典型色素网的模式。对于退行性SSM，皮肤镜下有两个主要的特征表现，首先是退行性改变的早、中期，镜下可见多发的蓝灰色小点，也叫做蓝灰色胡椒粉样小点；而到了晚期多表现为瘢痕样色素脱失，镜下表现以白色为主，这是由于真皮乳头纤维化和黑色素化所致，蓝灰色颗粒代表了真皮内聚集的噬黑色素细胞及黑色素颗粒。SSM中常见的模式还有不规则条纹，它的出现通常提示黑色素瘤呈放射状生长；负性色素网格结构，与通常所见色素网相反，表现为浅色区域构成网格框架而深色区域作为填充；晶体状结构，该结构只能在偏振光下见到，由互相垂直的有光泽的白线结构交错构成，出现该结构提示肿瘤为侵袭性[3]；蓝白幕，各型黑色素瘤中均可经常出现，以结节性黑色素瘤居多，而在SSM早期特别是原位的SSM中一般不易发现，这是由于蓝白结构是因为黑色素细胞侵入真皮并重叠了致密的角化过度所致；另外SSM中还可以出现周边淡褐色无结构区，不规则的点球及污斑，不典型血管。过去有的学者也将不典型血管描述为乳红色结构，它是由于肿瘤血管增生所致，虽相对少见，但一般认为它是诊断黑色素瘤最有意义的一个特征。

3.2 非趾(指)甲肢端黑色素瘤 肢端黑色素瘤可发生于无毛区的手掌、足底皮肤以及趾(指)甲处。肢端黑色素瘤以往采用ALM命名，但后来发现肢端型黑色素瘤与ALM无论是生长方式还是病理变化上均有所不同，因此目前国内更倾向于采用肢端黑色素瘤的命名。肢端黑色素瘤是亚洲人种最常见的黑色素瘤类型，在我国有60%～65%的恶性黑色素瘤发生于肢端。因此对我国而言，肢端黑色素瘤早期诊断的研究更具有实践意义。发生于掌跖的肢端黑色素瘤大多表现为皮嵴平行模式及不规则弥漫性色素沉着[4]，无论是在原位还是侵袭性黑色素瘤中，二者均表现出了较高的特异性(平行脊模式99%，不规则弥漫性色素沉着96.6%)和阳性预测值(平行脊模式93.7%，不规则弥漫性色素沉着80.7%)，而在敏感性方面二者则表现出不同，平行脊模式在原位肢端黑色素瘤敏感性(86.1%)显著高于不规则弥漫性色素沉着(69.4%)，与之相反的是，在侵袭性肢端黑色素瘤中，不规则弥漫性色素沉着的敏感性(94%)明显高于平行嵴模式(86.5%)。需要注意的是，皮嵴平行模式在某些良性病变中也可见到，如Laugier-Hunziker综合征中[5]，患者掌跖部位的色素性斑点在皮肤镜下可见皮嵴平行模式，另外在掌跖部位角质层下出血时，出血覆盖于皮脊上也会表现出铁锈色的皮脊平行模式。在侵袭性肢端黑色素瘤中，由于黑色素细胞对皮沟皮脊结构的破坏，有时并不表现出典型的皮脊平行模式，而表现为无结构的色素性斑片。另外一个在侵袭性肢端黑色素瘤中比较常见的是多组分模式，即生硬的边缘、弥漫性色素沉着、周围不规则点和球、多种颜色、不规则条纹，同时可能存在局部良性模式(皮沟平行模式、纤维样结构或网格状结构)；除此之外，还有部分肢端黑色素瘤可表现为锯齿状边缘结构，即肿瘤边缘有突起状的投射(类似SSM中的伪足和放射流)；另外，任何出现在手掌部位的纤维状模式以及足底不典型的纤维模式(线条更粗、颜色更深或呈灰色、形状不规则)也需引起注意，纤维样结构是因为足底承重的部位侧方的剪切力作用于角质层而形成，而手掌处不存在这种作用力所以正常情况下基本没有纤维样结构。虽然皮脊平行模式在肢端黑色素瘤的诊断中表现出了较高的诊断特异性和敏感性，但大概有三分之一的肢端黑色素瘤并不表现出这种典型的皮肤镜模式，给临床大夫进一步诊断造成了困难，因此Lallas等[6]进行了一项涉及澳大利亚、法国、希腊、日本、意大利的多中心研究，提出了一种新的皮肤镜诊断肢端黑色素瘤的法则，即BRAAFF量表：不规则污斑 (+1)、平行脊模式 (+3)、结构不对称 (+1)、颜色不对称 (+1)、皮沟平行模式 (-1)、纤维样模式 (-1)，若总分≥1则归为可疑性皮损。

3.3 NM和无色素及低色素性黑色素瘤(AHM) NM与其他类型黑色素瘤不同，它缺乏放射性生长而一直处于快速的侵袭性垂直生长，同时NM在临床上往往缺乏典型的SSM所具备的ABCD特点，其颜色和形状在临床上常表现为对称性，也造成了其诊断困难、预后差的不良结果。由于其特殊的生长方式，在皮肤镜表现上也与SSM有所不同，因水平放射状生长所致的特征如伪足、放射流以及薄黑色素瘤的特征如：网状模式、不规则条纹、胡椒粉样早期退行性改变的特征在NM中均不典型甚至缺乏。色素性NM常表现为厚黑色素瘤的特征，如占据皮损表面至少10%的同时出现的蓝-白结构，包括通常所说的不规则点、球、污斑、晶体状结构等，以及不典型的血管结构，包括多形性血管，乳红色结构，均质的红色结构[7]。结节性黑色素瘤的另一个诊断难点在于部分NM是AHM，AHM虽在所有类型黑色素瘤中不足2%，却也是我们诊断最为困难的一个类型,常被误诊为皮内痣、化脓性肉芽肿或附属器肿瘤等。AHM最常见的皮肤镜下特征常表现为负性网格结构、富有光泽的白色结构(晶体状结构)、乳红色区域，以及更为突出的点状、线状的多形性不规则血管模式，有时还可以在皮损边缘看到较小的色素性结构，如蓝灰色区域、残存的色素网或不规则小球[8]。有时不典型的血管结构可能时诊断AHM的唯一线索。Menzies等[9]研究分析了大量AHM的皮肤镜特征，提出了血管方面对黑色素瘤最有提示意义的特征依次为：显著的中心血管、发夹样血管、乳红色区域、多种不同深浅的粉色，线状不规则血管是主要的血管模式类型。另外，他还提出了对于预测黑色素瘤最有意义的阳性特征：蓝-白幕、瘢痕样色素脱失、多发蓝灰色小点、形状不规则的色素减退、不规则的棕色点球状结构、5～6种颜色、显著的中心血管，以及有意义的阴性特征：多发的(>3个)粟粒样囊肿、规则分布的逗号样血管、且逗号样血管为主要的血管类型、对称分布的色素模式、不规则的多发蓝灰色球状结构。虽然皮肤镜对于无色素性及低色素性黑色素瘤的诊断准确率并不如色素性皮损高，但通过皮肤镜也可以较为轻松的将其与良性皮损相鉴别。

3.4 甲黑色素瘤 甲纵向色素沉着是临床常见的症状，但由于临床医师肉眼观察的局限性及甲母质活检术取材的不确定性，明确诊断相对困难，常需要与甲下出血、甲真菌病及甲黑色素性疾病(如甲母质痣、甲黑色素瘤)等相鉴别，而非侵入性的皮肤镜检查可以协助临床医师正确评估和诊断该类疾病。甲黑色素瘤在手指和足趾均可发生，且更好发于食指、拇指和大脚趾，据统计大约50%的甲黑色素瘤患者病灶处曾有过外伤史。Ronger等[10]提出关于甲色素沉着的7种皮肤镜模式：出血点、棕褐色背景、规则和不规则条带、灰色背景和灰色细线，Hutchinson现象(甲皱襞和周围皮肤色素沉着)，以及甲板微小的沟槽。其中甲黑色素瘤往往表现为不规则的模式，即多个纵向褐色或黑色线条组成的条带，线的宽度和间隙不规则且不平行，或某些区域平行结构突然断开，而失去原本的平行结构。不规则的线条可以有不同程度的色素沉着，其色调可以从白色、浅棕色、深褐色、灰色至黑色不等。有研究者[11]研究了242例不伴甲破坏和19例伴甲破坏的甲黑色素瘤，发现棕褐色背景上出现不规则条带是Ronger7条特征中黑色素瘤最常出现的特征(90.3%)，其次是Hutchinson现象(83.9%)，而在鉴别原位和侵袭性黑色素瘤上，出血点和不规则点球状结构并没有统计学意义，只有出现甲破坏对诊断侵袭性黑色素瘤有统计学意义，这是由于甲母质受到肿瘤生长的破坏而导致。而在生长迅速的黑色素瘤上，Braun等[12]发现在其色素性条带中的细线除了不对称外，其直径往往在近端处更宽。有研究[13]将儿童与成人进行了区分，他们认为发生在儿童指(趾)甲上的棕色背景上颜色、间隔和宽度不规则的线条，并不能直接指向黑色素瘤的诊断，同时也指出成人的甲若是出现不同色调的深暗色背景，即便看不到不规则的线条时也应考虑黑色素瘤的可能，这可能是由于背景颜色过深而导致不规则线条结构不易被看见。

3.5 恶性雀斑样痣(LM)和LMM LM和LMM好发于日光损伤的皮肤，以面部为主，其中LM是原位黑色素瘤，LMM是侵袭性黑色素瘤。单纯通过临床肉眼观察，LM和LMM很难与面部其他色素性皮损相鉴别，如：日光性黑子、色素性日光性角化、脂溢性角化、色素性扁平苔藓等。皮肤镜下其主要的也是首要的鉴别点就在于是否存在色素性结构。色素网是由于表皮内黑色素沿着延长的表皮突分布而形成，皮突成分形成网格的孔而皮突外侧缘形成网格线[14,15]。但面部皮肤不同于其他部位的皮肤，面部常常由于日光损伤使得表皮突变平，不表现为典型的色素网结构，而表现为弥漫性的色素沉着，但由于面部各附属器开口(主要是毛囊和汗腺开口)的存在，常在弥漫性色素沉着区域形成无色素的孔状结构，而形成粗糙不规则的网状结构，称之为假性色素网。因此其他部位黑色素瘤的皮肤镜诊断并不完全适用于面部，诊断面部黑色素瘤还需要额外的其他类型皮肤镜模式。当面部色素性皮损中出现毛囊开口处的不对称色素沉着、暗黑色和青灰色条纹及点、球状结构、浅棕至暗黑色的菱形结构，深色均质结构以及深色假性色素网，常常预示着恶性生长。Schiffner等[16]曾研究了这些皮肤镜模式的诊断特异性，他选取了4种皮肤镜模式，即色素不对称的毛囊开口、深棕色或黑色菱形结构、青灰色点和球状结构(有人将后两种统称为环状-颗粒状模式)，通过这4种皮肤镜模式，LMM的诊断特异性可达96%，敏感性达89%。Pralong等[17]发表的研究中提出了四种新的LMM皮肤镜模式，即：皮肤镜下的暗色结构，是指肉眼不易见，但皮肤镜下比临床可见的棕色或灰色阴影均深的一种颜色；靶样结构，是指色素沉着的毛囊开口的深色环中央出现一个不是毛发的深色小点；红色菱形结构，是指使毛囊开口彼此分隔开的菱形血管结构；血管性网络增加，是指比周围正常皮肤密度增加的血管性网格。

综上所述，皮肤镜对于皮肤恶性黑色素瘤的诊断具有明显的优势，恶性黑色素瘤在皮肤镜下虽有部分共同的表现，但各种类型及发生在不同部位的黑色素瘤也有其特征性的改变，了解这些特征性的皮肤镜特点有助于提高我们对恶性黑色素瘤的诊断率，降低误诊及漏诊率。另一方面值得我们注意的是，目前临床广泛应用的黑色素瘤皮肤镜诊断标准大都来自欧美国家的临床研究，涉及亚洲人种的研究相对较少，由于高加索人与黄种人肤色的差异，亚洲人的色素性皮损在皮肤镜表现特别是在皮损早期良恶性的判断方面与白种人并不完全相符，因此在临床工作中我们需大量积累临床经验与病例，进一步完善我国恶性黑色素瘤特别是早期皮肤镜表现。

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