载脂蛋白E基因多态性与心血管疾病关系的研究进展

胡艳清，马建群

(1济南大学·山东省医学科学院医学与生命科学学院，济南250029；2山东省医学科学院附属医院)

心血管疾病是临床常见疾病，近年来其发病率逐年升高。研究证实，多种内在遗传因子和外在环境因素及其两者间的相互作用共同参与了心血管疾病的发生发展。脂质代谢紊乱是心血管疾病的重要危险因素,载脂蛋白E(ApoE)基因是研究较多的脂质相关基因，其编码的异构体与受体的亲和性以及代谢速率影响个体间血脂水平[1]，在脂类代谢及维持胆固醇平衡等方面发挥着关键作用，同时参与动脉粥样硬化(AS)、心肌梗死(MI)、高血压、心力衰竭等心血管疾病的病理生理过程。现将ApoE基因多态性与心血管疾病的关系研究进展作一简要综述。

1 ApoE简介

ApoE是由299个氨基酸组成分子量为34 kD的磷脂糖蛋白，主要存在于乳糜微粒及其残骸、极低密度脂蛋白(VLDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)和部分高密度脂蛋白(HDL-C)表面，也有一部分在血液中与 ApoAⅡ形成复合体，65%～70% ApoE由肝脏合成，脑组织、肾脏、肾上腺、脾脏、性腺、皮肤以及巨噬细胞等也可少量合成[2]，可参与抗氧化、免疫调节，也可作为血管再生和肿瘤细胞增殖的调节因素，并对部分脂肪酶具有激活作用[3]。ApoE基因位于19号染色体长臂，由3 697个核苷酸组成，属于常染色体显性遗传基因，且具备显著遗传多态性，含有3种等位基因(E2、E3、E4)，产生6种基因型：3 种纯合子(E2/2、E3/3、E4/4)和 3 种杂合子(E2/3、E2/4、E3/4)，编码三种异构体ApoE2(E2/2和E2/3)、ApoE3(E3/3和E2/4)、ApoE4(E3/4和E4/4)。研究发现，ApoE基因多态性存在种族、地域差异，但各人群均以E3/3基因型最常见，E3等位基因频率最高[4]。ApoE 三种等位基因碱基序列的差异引起氨基酸排列顺序及蛋白质构象改变，使得三种异构体与受体的亲和力不同，最终导致不同表型ApoE在脂质代谢及心、脑、肾疾病中发挥不同的作用。

2 ApoE基因多态性与血脂

研究表明，ApoE作为受体及受体相关蛋白的配体参与调节细胞对脂蛋白的摄取，影响脂质吸收、内源性合成及转运代谢过程，在胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)的新陈代谢中发挥着重要作用[5]。刘国栋等[6]对血脂异常患者的研究发现，E2组TG浓度均值较E3、E4组高，LDL-C浓度均值低于E3、E4组，E4组TC、LDL-C浓度均值较E2、E3高，而三组间TG、LDL-C浓度无差异，指出不同ApoE基因型间血脂水平存在差异。Zende等[2]报道动脉粥样硬化患者中，E3/3和E4/4 携带者血清TC、LDL-C、VLDL-C、TG水平升高，HDL-C水平降低，E2/3和E3/4携带者血清TC、LDL-C水平升高，E2/4携带者血清HDL-C水平降低，E2/2携带者与血清脂质水平无相关性。张东平等[7]对颈动脉斑块的研究发现E4携带者血清TC和LDL-C浓度高于非E4者，指出ApoE基因多态性是个体间TC和LDL-C水平不同的遗传因素。研究发现，男性冠心病患者中，相比E3/3 携带者，ApoE4者血浆TC、LDL-C浓度明显升高，TG、HDL-C浓度以及ApoE2者血浆TC、TG、HDL-C、LDL-C浓度无明显差异。Chaudhary等[8]发现2型糖尿病患者，ApoE4携带者血清VLDL-C、TG水平较E3/3者升高，而TC、LDL-C、HDL-C、non-HDL-C水平无变化。张强[9]发现含E2的人群TG水平较高，含E4的人群TC水平较高，指出E2在降低TC方面有保护作用，E4则与高胆固醇血症存在正相关，得出ApoE基因多态性与血脂水平有相关性，且不同ApoE基因型人群血脂水平异常指标存在差异。文献报道，超重或肥胖人群中不同基因型ApoE血清TC和HDL-C水平存在明显差异，正常体重人群中则无不同。也有学者报道肥胖伴高脂血症患者中，E3/3、E3/4携带者HDL-C含量低于E2 /E3者，LDL-CL含量高于E2/3 者，E3/4携带者TC、TG、LDL-C水平较E3/3者高，指出ApoE基因多态性与肥胖伴高脂血症的发生存在明显相关性，且携带E3/3基因型的肥胖人群罹患高脂血症的风险更高。Scarabino等[10]证实，E2携带者血清LDL-C浓度降低，TG浓度升高，E4携带者血清LDL-C和TC浓度均升高。文献报道，E2等位基因与Ⅲ型高脂血症、家族性β脂蛋白血症的发病有密切联系，而E4等位基因主要与Ⅴ型高脂血症相关。

3 ApoE基因多态性与心血管疾病

3.1 ApoE基因多态性与AS 大量研究证实，ApoE基因可作为一种遗传因子参与AS的发生与发展，是AS早期及发展过程中个体差异的主要原因。张东平等[7]对颈动脉斑块的研究发现，颈动脉斑块的易损性与ApoE基因多态性有关，携带E4者更易出现易损斑块，指出ApoE基因多态性是AS发生发展的内在遗传因素，E4等位基因是颈动脉AS的遗传易患因子。也有学者发现，与E3携带者相比，E4携带者有更高的颈动脉内膜厚度和动脉硬化指数，指出ApoE基因多态性与颈动脉和冠脉AS密切相关。研究表明，E4可影响血浆LDL-C和TC水平，对AS的发生发展是一个独立的危险因素，Zende等[2]通过对AS患者的研究也得出了E4/4是AS发展的独立危险因素，Matyar等[11]证实了E4增加AS的风险。也有学者指出血清TC水平的升高而导致的AS与ApoE基因多态性相关。研究表明，E4通过降低LDLR表达引起胆固醇升高以及减少血管内皮细胞一氧化氮释放激活炎症反应的途径来增加AS的发生，而E2通过上调LDLR表达引起胆固醇降低以及其高抗氧化活性和低胆固醇储备能力对AS发挥保护作用。

3.2 ApoE基因多态性与MI 研究发现，MI的发生发展与ApoE基因关系密切，但不同基因型ApoE与MI的相关性存在差异。Tanguturi等[12]对印度南部202例MI患者研究发现，与正常人群相比，MI患者E3/4升高，E2/3降低，指出E4，尤其是E3/4与MI发病关系密切。Xu等[13]发现亚洲及高加索MI患者，E2等位基因频率降低，E4等位基因频率升高，E3等位基因与MI无显著相关性，且E2/3较E3/3以及E2较E3更能降低 MI易感性，E3/4较E3/3、E4/4较E3/3以及E4较E3更能增加MI易感性，而E2/2、E2/4、E3/3与MI易感性无显著相关性，指出E4是MI发病的危险因素，而E2对MI有保护作用，但亚洲人群的亚组研究仅发现E4是MI发病的危险因子，未发现E2与MI的发病有明显相关性。Wang等[14]报道白种人和亚洲人群中，E4是MI发病的危险因素，E2对MI有明显保护作用，E3对MI无明显作用，且E2/3能降低MI的患病风险，而E3/4和E4/4可增加MI的患病风险。然而，Bolton等[15]发现ApoE的基因多态性与MI的发病风险有很小的相关性，科威特人群中ApoE的三个等位基因与 MI发病无显著相关性，Zhong等[4]亦未发现携带E4或E2等位基因的杂合子与MI存在相关性。

3.3 ApoE基因多态性与高血压 文献报道，高血压患者的E4等位基因频率和E3/4基因型水平升高，且携带E3/4和E4/4的高血压患者比携带E2/3和E3/3者收缩压升高水平更显著，指出ApoE基因多态性与高血压的患病风险相关，且E4是收缩期高血压的易感基因。也有学者报道原发性高血压患者的E4等位基因频率和E4/4基因型水平均增加，得出E4是与高血压发病相关的内在遗传因子之一。容春莉等[16]发现与正常人群相比，血压正常的原发性高血压患者子代的E4等位基因频率显著升高，指出E4是原发性高血压患者的子代罹患高血压的易感因子。Stoumpos等[17]纳入45项研究的荟萃分析发现，鉴于E4等位基因的分布，亚洲人较高加索人罹患高血压的风险增高，指出E4与高血压的高患病风险相关。有学者对新疆维吾尔族144例长寿老人的研究发现，高血压患者的E4等位基因频率升高，且携带E3/4或E4/4的高血压患者的收缩压升高程度较E2/2、E2/3或E3/3者更明显，而舒张压与ApoE基因无关，得出ApoE基因多态性主要与长寿老人的收缩压相关，和舒张压则无相关性。温如玉等[18]等指出不同基因型ApoE对妊娠期高血压疾病(HDP)的影响不同，E3/4是HDP的高患病因素，E4等位基因是HDP的易感因子，E3等位基因对HDP有一定的保护作用。文献报道，携带E4的高血压患者较非E4携带者的靶器官损害程度更严重，且与血压的水平相平行，指出E4与轻、中度高血压患者的靶器官受损的程度有关。

3.4 ApoE基因多态性与心力衰竭 研究证实，心力衰竭的发生发展受多种基因的独立或协同影响。文献报道，慢性收缩性心力衰竭患者的E4等位基因频率和ApoE4异构体水平显著高于心功能正常者,指出E4与慢性心力衰竭的发生发展存在显著相关性，ApoE4异构体是慢性心力衰竭进展的危险因子,当控制基础心脏病后仍发现ApoE4对慢性心力衰竭存在独立的作用，得出ApoE基因多态性通过影响基础心脏病对慢性心力衰竭的进展起至关重要的作用。

4 ApoE 基因多态性与调脂药物

ApoE不同基因型间血脂水平存在显著差异，因此，临床上可根据ApoE的基因型选择敏感性和特异性均较高的调脂药物。研究发现，E2为长寿基因，对他汀类敏感,首选他汀类药物，E3携带者脂质异常无明显偏性，应用黄酮类药物疗效更好，E4使用他汀类调脂效果较E2、E3差，选用普罗布考或大剂量他汀类药物治疗[19]。研究表明，E2对他汀类药物降TC、LDL-C反应最好，E3对他汀类药物降TG疗效最显著，E2较E3升HDL-C效果更好，而他汀类药物对E4的治疗效果欠佳。郑文武等[20]报道服用阿托伐他汀的冠心病患者中，E2/2+E2/3和E3/3组TC、LDL-C、HDL-C水平显著低于E4/3+E4/4组，指出对携带E2/2+E2/3、E3/3的冠心病患者，阿托伐他汀表现出更好的降脂疗效，而对E4/3+E4/4携带者的降脂作用不明确，指出ApoE基因多态性与冠心病患者的调脂疗效密切相关。

综上所述，ApoE是脂质代谢和心血管疾病的决定因子，其基因多态性与血脂异常、AS、MI、高血压、心力衰竭等心血管疾病的发生发展关系密切，可用于预测心血管疾病的发病风险，更好地识别高危患者，临床上可针对高危基因型选择敏感调脂药物和进行早期饮食干预等个体化防治方案，以期更好地防治心血管疾病及减少病死率。

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