老年糖尿病相关性衰弱、肌少症发病机制及干预的研究进展

徐洁琼，李维辛

(兰州大学第一医院，兰州730000)

我国已进入老龄化社会，预计到2050年，我国老年人口数将超过4亿，老龄化水平将达到30%[1]。随年龄增加，糖尿病患病率也逐渐增加，目前我国糖尿病患病率仅次于印度，居世界第2位。糖尿病是一种慢性病，由此引发来的各种并发症严重影响老年人健康状况及生活质量。老年糖尿病患者易并发衰弱及肌少症，而肌少症也与衰弱密切相关[2]，三者之间的作用机制尚未完全阐明，胰岛素抵抗、慢性炎症和线粒体功能障碍等机制可能参与其中。衰弱及肌少症使老年人跌倒、致残、住院和死亡等的风险相应增加。本文就老年糖尿病相关性衰弱、肌少症发病机制及干预的研究进展作一综述。

1 老年糖尿病相关性衰弱、肌少症概述

1.1 老年糖尿病相关性衰弱 2004年，美国老年学会将衰弱定义为老年人因生理储备下降而出现抗应激能力减退的非特异性状态，涉及多个系统的生理学变化，包括神经肌肉系统、代谢及免疫系统的改变，这种状态增加了失能、谵妄及跌倒等负性事件的风险[3]。分析衰弱与术后病死率的关系发现，衰弱的严重程度与术后病死率密切相关[4]。衰弱指数、临床衰弱水平量表、衰弱身体表型等是评估衰弱程度的工具。衰弱患者脆弱性增加，导致功能障碍和健康不良，有效识别和干预可使这一状态逆转。衰老过程本身与生理储备能力降低有关，但糖尿病患者衰老过程明显加快，更易发生衰弱。据预测，年龄 60～79岁的糖尿病患者占比最高，衰弱已成为老年糖尿病患者的第三大类并发症[5]。有研究提示，血糖水平与糖尿病患者衰弱存在明显的U型相关[6]。老年糖尿病患者有明显的肌肉丢失和认知功能障碍加速的表现，这也是衰弱的关键特征[7]。也有人认为糖尿病相关并发症及并存疾病不能完全解释糖尿病患者的体质下降，衰弱可能是老年糖尿病患者身体残疾的潜在介体[8]。由此可见，衰弱可能是糖尿病与残疾之间的中间状态，是一个动态过程。对于患有糖尿病的衰弱老年人，如果及早给予有效干预，可有助于预防或延缓残疾。

1.2 老年糖尿病相关性肌少症 随年龄的增加，骨骼肌的肌量和肌力不断发生变化。50岁以后肌量每年以1%～2%的速度下降，50～60岁肌肉力量每年以1.5%的速度下降，60岁以后以3%的速度下降[9]。肌少症源于希腊语，最初指与年龄相关的肌量下降。肌肉力量并不完全取决于肌量，虽然肌量丧失与老年人力量下降有关，但其下降速度要比肌量下降快得多。此外，保持或增加肌量并不能阻止肌肉力量的老化衰退，力量和肌量不是线性关系。欧盟老年医学学会2009年对肌少症定义和诊断标准达成新的共识，认为肌少症的诊断不仅要包括肌量下降，还应包括肌肉功能下降(低强度或性能)[10]。肌少症分为原发性肌少症和继发性肌少症，目前认为原发性肌少症主要与年龄增长相关，是生物衰老过程的一种表现；而继发性肌少症可分为活动相关性、疾病相关性以及营养相关性，临床上尚无明确分界[11]。糖尿病与肌肉减少症相关。韩国的一项研究在调整混杂因素后发现，老年糖尿病患者发生肌少症的风险比无糖尿病的老年人增加了3倍[12]。与正常老年人相比，2型糖尿病老年患者肌量、力量及功能呈加速下降的趋势。老年糖尿病患者在步态和爬楼梯方面弱于正常老年人，跌倒风险也增加。老年糖尿病患者跌倒的可能性是正常老年人的2倍[13]，这可能与肌肉强度低和平衡失调有关。采用双能X线及等速等距测力计对70～79岁共1 840位老年人进行肌量和肌肉力量的测量，发现与无糖尿病的老年人相比，老年2型糖尿病患者肌量、力量及每单位肌肉最大强度下降得更快[14]。目前有关机制尚不明确，高血糖、胰岛素抵抗、慢性炎症、线粒体功能障碍等对肌肉有不良影响。另外废用性萎缩也可能有一定影响。

2 老年糖尿病相关性肌少症及衰弱的发病机制

到目前为止，衰弱及肌少症的发病机制尚未完全阐明，但有证据表明，二者的发病机制与糖尿病密切相关。

2.1 糖基化 糖基化是一种内源性老化机制，随着年龄的增加，体内多种物质如糖类、蛋白质、脂质，甚至核酸均可经糖基化作用，逐渐形成糖基化终末产物(AGEs)，并沉积在多种组织中，使组织及功能老化衰退。过剩的AGEs与细胞受体(RAGE)结合是导致不良后果关键的一步。RAGE可表达于单核巨噬细胞、内皮细胞等表面，关键是其可结合多种炎性配体并改变其作用力[15]。RAGE调节许多细胞重要过程，如炎症、凋亡、增殖、自噬及衰老[16]。糖尿病患者长期慢性高血糖导致晚期AGEs增加，晚期AGEs会在骨骼肌和软骨中沉积，并且会增加硬度。晚期糖基化产物水平升高与握力降低、老年人中重度残疾和步行速度缓慢有关[17,18]。

2.2 线粒体功能障碍、脂质累积及胰岛素抵抗 体细胞线粒体突变在正常人的老化过程中有重要作用，特别在骨骼肌和神经元中，线粒体功能障碍导致低效率能源生产和活性氧增产，被认为是导致肌少症发生的重要机制[19]。老年2型糖尿病患者肌量下降较大，同时可能有肌间脂肪含量增加，肌间脂肪含量增加与肌量及肌肉力量下降有关。也有研究结果显示，糖尿病患者肌肉细胞内脂质累积和线粒体功能受损也与骨骼肌的胰岛素抵抗有关[20,21]。胰岛素有促进蛋白质合成，抑制蛋白质降解的作用。而胰岛素抵抗使胰岛功能逐渐下降，导致胰岛素分泌不足。2型糖尿病患者氨基酸代谢减少，胰岛素抵抗增加了泛素蛋白酶体途径的活化，引起蛋白质合成降低及降解增加，导致肌肉蛋白降解[2]。以上研究为老年2型糖尿病患者肌少症的治疗提供潜在靶点，即通过改善患者胰岛素抵抗、增加瘦质量、减少肌间脂肪、保护线粒体功能等途径可在一定程度上有助于老年2型糖尿病患者肌量增加和力量恢复。

2.3 免疫失调与慢性炎症 炎性细胞因子和抗炎细胞因子的动态平衡维持正常机体炎症的生理功能，打破平衡可导致病理变化。近期研究表明，炎症细胞因子和炎症急性相反应物表达上调与2型糖尿病的发病有关[15]。炎症标志物水平在衰弱的老年人中呈升高趋势。随着年龄增加，先天性免疫系统的激活和适应性免疫系统功能逐渐下降的现象被称为免疫衰老。这种免疫失调和慢性炎症作为衰弱的原因已经得到了研究支持[22]。衰老是一种复杂的现象，炎性衰老与低水平慢性炎症有关。炎性衰老与阿尔茨海默病、动脉粥样硬化、2型糖尿病及癌症相关[23]。衰老细胞会表现出衰老相关的分泌表型，有研究认为这些炎症相关的生物标志物可能成为老年人衰弱和死亡的预测因子[24]。炎性衰老使机体细胞、器官功能逐渐下降，机体逐渐发生变化，炎症相关生物标志物若可作为衰弱的预测因子，既可提供客观的临床证据来进行评估，又可为衰弱的干预提供思路。控制失调的免疫系统将会为扭转老年糖尿病患者衰弱状态的治疗提供参考，但目前仍需更多研究来证明。

另外，慢性炎症对老年骨骼肌肌量、肌肉强度有不利影响。肌少症患者C反应蛋白水平升高，肌量和肌肉力量丧失与肿瘤坏死因子α、白细胞介素6水平升高相关[25]。炎症会使蛋白质合成减少，降解增加。炎症因子的释放对激素分泌和代谢产生影响，导致静息能量消耗增加，可损害胰岛素的作用，通过改变激素分泌和激素受体转导，使肌肉到肝脏糖异生增加，白蛋白合成减少，能量调节受损，最终导致肌量减少[26]。

2.4 神经病变 周围神经病变是糖尿病患者常见的慢性并发症之一。糖尿病周围神经病变可使运动神经元减少及功能障碍。运动神经元减少导致运动单位减少，骨骼肌肌纤维逐渐出现失神经改变。尽管部分骨骼肌纤维能得到临近神经元新的神经支配，使运动单位得以重塑，但最终运动单位的失神经改变会大于重塑，导致凋亡[27]，逐渐出现肌肉无力及萎缩。糖尿病患者踝关节和膝关节伸肌肌力与肌纤维的密度及宏观运动单位电位的振幅相关[28]，这提示肌量和肌肉力量的下降可能与运动神经元下降及功能障碍有关。

2.5 低血糖及多重用药 老年糖尿病患者易反复发生低血糖，使老年糖尿病患者跌倒、认知障碍、血管自主神经暂时性功能障碍及体位性低血压、抑郁症等发生风险增加[7]。而因低血糖而反复住院可能导致老年糖尿病患者衰弱的发生。老年糖尿病患者常服用多种药物，多重用药、重复用药导致不良健康后果，但是否会导致衰弱及肌少症的的发生尚需要更多研究支持。

2.6 激素 另外，随着年龄的增长，男性血清睾酮水平逐渐下降。睾酮增加卫星细胞复制和激活，从而诱导老年人骨骼肌肥大。男性糖尿病患者和肥胖者血清睾酮水平较低，睾酮缺乏可能是老年男性糖尿病患者骨骼肌减少的另一个原因。

3 干预

老年糖尿病患者合并衰弱及肌少症可能会导致严重的不良后果，早期识别并合理干预，对于预防其发生发展有重要意义。目前，药物干预的研究有限。有研究认为老年糖尿病患者衰弱管理的重点应以肌少症的预防和干预为主[28]。

运动疗法在老年人的疾病管理中非常重要。有氧运动不能有效增加肌量，但可提高机体的耐力，并减少肌间脂肪含量，使瘦体质量相对增加。相反，抗阻力训练在增加肌量及肌肉力量方面意义更大。对肌少症患者，我国目前推荐每天40～60 min的中高强度训练。其中抗阻力训练20～30 min，每周≥3 d[29]。但高强度抗阻训练易受伤且不易坚持，有研究提出高强度间歇训练，既可加强肌肉代谢，又可间歇恢复体力[30]。多项目结合即有氧运动、抗阻力训练、负重练习、平衡训练等运动的合理结合对肌肉骨骼功能的优化最有效。因此，在无禁忌证、机体可耐受的情况下，抗阻力训练联合其他训练方式可使老年人肌肉力量增加，并可促进肌肉功能恢复，减少跌倒。

营养状况可直接影响疾病预后。鱼油可减弱肌肉蛋白合成时的代谢阻力[31]。维生素D是肌肉纤维正常发育和生长的必需品。研究表明老年妇女血浆维生素C水平是肌肉强度和物理性能的一个重要决定因素[32]。蛋白质摄入量可增加循环胰岛素样生长因子1水平，这对成骨细胞功能和肌肉有刺激作用，促进肠钙吸收，抑制甲状旁腺激素水平升高，提高肌量和肌肉力量[33]。我国老年肌少症患者蛋白质的推荐摄入量为1.0～1.5 g/(kg·d)，并建议适量增加富含亮氨酸等支链氨基酸的优质蛋白质[34]。因亮氨酸可以激活骨骼肌蛋白合成的信号转导，并减少蛋白质分解代谢。由此可见，水果、蔬菜、维生素D、钙及肾脏酸负荷均衡的富含蛋白质食物对衰弱和肌少症干预有益。

随着人口老龄化问题的加剧，老年糖尿病患者越来越多，而由糖尿病相关性衰弱及肌少症所带来的问题(跌倒、致残、失能、脆弱性增加等)严重影响其生活质量，并增加社会负担。目前与糖尿病相关的衰弱及肌少症的机制尚未完全阐明，尚缺乏明确的诊断标准及统一的评估方法。运动及营养干预对衰弱及肌少症有一定作用。未来应进一步探索其发病机制，改进并统一评估方法，早期筛查，及早干预，以提高患者生活质量，改善其预后。