不同剂量氯吡格雷对氯吡格雷抵抗患者治疗作用的研究进展

杨珺 郭阳 谭盛

南方医科大学珠江医院神经内科（广州 510280）

氯吡格雷作为心脑血管病二级预防的一线用药，是目前运用最广泛的噻吩吡啶类抗血小板药物。它是一种前体药，口服后需要在肝脏细胞色素P450（cytochrome P450，CYP）同工酶的作用下，通过两步转化成为活性代谢物而发挥作用［1］。随着研究进展，发现在接受抗血小板治疗的患者中，氯吡格雷抗血小板治疗的反应存在多样性，同样的剂量，有些患者可能发生血栓事件，而有些患者则面临更高的出血风险。通过测定不同患者的氯吡格雷代谢基因，分析其代谢水平［2］，运用不同的血小板功能检测方法［3］，来指导抗血小板的最佳治疗策略，成为目前的一大研究热点。现就氯吡格雷抵抗、氯吡格雷代谢基因、不同剂量、血小板反应性及治疗策略调整等方面做一综述。

1 氯吡格雷抵抗

通常来讲，氯吡格雷75 mg口服后平均血浆浓度在给药后大约45 min达到高峰，约85%被血液中的酯酶水解为无活性的羧酸衍生物，而只有约15%能进入肝脏被CYP系统代谢。经过两步氧化后，氯吡格雷的噻吩环被打开，生成活性代谢物，即氯吡格雷硫醇衍生物［4］，其半衰期约为30 min。活性代谢物可与血小板表面P2Y12受体的一个或多个半胱氨酸残基形成二硫键，阻断二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）与P2Y12受体结合，进而阻止血小板聚集级联反应的进行。

但是，受各种因素影响，氯吡格雷的疗效在不同人群中变化较大。2003年“氯吡格雷抵抗”的概念被首次提出［5］，用于解释在临床实践中，部分患者在标准抗血小板治疗后仍反复出现缺血或血栓栓塞事件的现象。由于种族、检测方法的差异等，氯吡格雷抵抗的发生率为4%～30%。引起氯吡格雷抵抗的因素较多，包括患者依从性差、氯吡格雷剂量过低、药物与药物相互作用、代谢基因的多态性、血小板反应性的高低、血小板激活途径的变异等，其中基因的多态性研究较多且较为肯定。但也有研究表明，即使排除或者严格控制这些因素，氯吡格雷的药效及药代动力学依然不尽相同［6］。

2 氯吡格雷代谢基因

氯吡格雷转化为活性代谢物涉及到不同的代谢酶：首先在CYP1A2、CYP2B6及CYP2C19的催化下生成2-氧基-氯吡格雷中间代谢物，随后在CYP3A4、CYP2B6、CYP2C9及CYP2C19的催化下生成氯吡格雷硫醇衍生物，发挥活性。在此过程中，CYP2C19的贡献最大［1］。目前认为，CYP2C19基因主要有3种与氯吡格雷活性及血小板功能抑制有关的等位基因，分别是*2、*3以及*17。*2、*3被称为功能缺失基因，携带一种功能缺失基因的患者为中间代谢型，而纯合子患者为慢代谢型。中间或慢代谢型对血小板的抑制能力减弱，并且这些等位基因与包括支架血栓在内的严重心血管不良事件相关［7-9］。ELEVATE⁃TIMI 56研究［10］显示携带CYP2C19*2基因者，编码的CYP2C19酶活性降低，氯吡格雷活性代谢物的转化率降低；纯合子患者，即使使用常规维持量4倍（300 mg）的氯吡格雷，对血小板的抑制作用仍然较差。而CYP2C19*17等位基因被称为功能获得基因，与氯吡格雷代谢活性增高相关［11］，其纯合子患者为超快代谢型，携带者有较低的心血管事件风险和较高的出血风险［3，12］。相比于非洲人及白种人，亚洲人有更大的可能性携带功能缺失基因，因此亚洲人更加容易出现氯吡格雷抵抗［13］，面临更高的心血管事件及卒中复发风险［14-15］。

3 血小板反应性

血小板的黏附与激活，是血栓形成主要的启动因子。缺血导致的血小板活化会引起其释放ADP，ADP作用于血小板表面P2Y12受体，产生一系列细胞内信号转导，最终使血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa发生构象变化，暴露与纤维蛋白原的结合位点，形成血栓。而氯吡格雷活性代谢物能不可逆地与P2Y12受体结合，阻断ADP与P2Y12的结合，进而发挥抗血小板聚集的效应［16］。

血小板反应性的测定因为不同的检测手段及不同阈值而缺乏统一的标准，但ADP依赖的血小板高反应性可以作为预测心血管缺血事件、支架血栓的危险因素，存在血小板高反应性的患者，其心血管死亡的风险比正常反应者高。在血小板反应性检测的指导下调整抗血小板方案，能减少心血管事件的发生［17］。目前常用的血小板反应性检测包括光比浊法血小板聚集率、快速血小板功能分析仪、血管扩张剂刺激磷蛋白磷酸化法、血小板功能分析仪、血栓弹力图等。每种方法均有其优点及局限性，这也是各大试验结果不一致的重要原因之一。

4 氯吡格雷增加剂量后对血小板反应性及临床预后的影响

既然在标准剂量的氯吡格雷治疗中仍然会出现氯吡格雷抵抗及心脑血管事件的发生，那么增加剂量后，氯吡格雷的疗效是否会得到提升呢？

GRAVITAS研究［18］对2 214例氯吡格雷抵抗的PCI患者分别使用150 mg/d双倍剂量和75 mg/d标准剂量，发现30 d双倍剂量组氯吡格雷抵抗患者减少22%，但两组6个月时心血管死亡、非致死性心肌梗死和支架内血栓形成的发生率无显著差异。GONZÁLEZ等［19］对颈动脉支架植入术后患者使用双倍剂量氯吡格雷也发现了类似结果。而近期的一项荟萃分析也证实高剂量的氯吡格雷并不能克服携带CYP2C19功能缺失基因所造成的疗效差异，反而在使用高剂量氯吡格雷的患者中，血小板高反应性及主要心血管不良事件的发生风险较标准剂量明显增加［20］。CYP2C19基因的多态性是产生上述结果的原因之一，携带CYP2C19功能缺失基因的患者，双倍剂量氯吡格雷也只能轻微地增加血小板抑制率；且由于血小板反应性在不同治疗阶段可能不同，部分患者PCI术后血小板活化可引起暂时血小板功能增强，导致氯吡格雷抵抗，但30 d时该部分患者血小板功能大多恢复正常，随之双倍剂量氯吡格雷的疗效也被稀释，因此30 d的临床获益与标准剂量相比也无显著差异。这也提示在不同的时间多次检测血小板功能是有必要的。

与之相反，CURRENT⁃OASIS 7研究［21］纳入 25 086 例急性冠脉综合征患者，分别予高剂量（600 mg负荷剂量，150 mg第2～7天，之后75 mg/d）或者低剂量（300 mg负荷剂量，之后75 mg/d）氯吡格雷，联合阿司匹林治疗，发现高剂量氯吡格雷组较标准剂量组减少了30 d心脑血管事件及支架血栓，但出血风险也随之增加。DOSER研究［22］对200例未使用过氯吡格雷的稳定型心绞痛患者试验也发现，双倍剂量氯吡格雷显著减少了血小板聚集，且减少了1年内缺血血栓事件的发生。而对于PCI术后的患者使用双倍剂量氯吡格雷超过4周，也能够减少主要心血管不良事件的发生［23］。事实上，噻吩吡啶类化合物抑制血小板功能的作用是呈剂量依赖的，因此增加剂量后对血小板聚集的抑制作用增强并不意外。就临床获益而言，对抗血小板治疗疗效较为敏感的临床指标包括心肌梗死和支架血栓的减少率，在大样本量的随机临床试验中，双倍剂量与标准剂量氯吡格雷临床疗效的差异可能体现得更加明显。

除了维持剂量的增加，氯吡格雷负荷剂量的研究也是一大热点。近期的一篇综述发现使用600 mg负荷剂量较300 mg能更快地降低ST段抬高心肌梗死患者的心梗指标，降低30 d主要心血管不良事件，且不增加出血风险［24］。而我国的一项多中心随机双盲试验CLASS⁃China发现使用225 mg负荷剂量并不能使急性缺血性卒中的复发率降低［25］。我国学者赵秀清等［26］则发现与300 mg氯吡格雷的达标率比较，负荷剂量累加至1 200 mg时的达标率明显增高，且未见大出血病例和需要停药的轻微出血出现。尽管各个试验结论不同，但可以肯定的是，在一定范围内，增加氯吡格雷负荷剂量确实能增强血小板抑制强度。而对于已经存在氯吡格雷抵抗的患者，使用单次大剂量的负荷剂量能否克服氯吡格雷抵抗、增加临床获益仍需要进一步验证。

5 氯吡格雷与缺血性脑卒中

关于氯吡格雷治疗效果的探讨，几十年来各大试验以心血管患者为多，而对缺血性脑卒中患者研究较少。事实上，对于缺血性卒中患者而言，氯吡格雷抵抗与早期的神经退行性变、卒中复发及不良神经功能预后相关［27］。

最近的一项对短暂性脑缺血发作或小卒中患者的Meta分析［28］发现存在抗血小板药抵抗的患者占22.7%，且这部分患者3个月复发性缺血事件较正常反应的患者更高。携带CYP2C19功能缺失基因的中国卒中患者，6个月不良预后的风险是非携带者的3.01倍［29］。JIA等［30］通过3、6个月的NIHSS评分及mRS评分，亦证实不携带CYP2C19功能缺失基因的患者较携带者有更好的临床结局。可见卒中患者的预后须综合考虑药物代谢基因及药物抵抗。

事实上，CYP2C19基因多态性对患者临床结局的影响争议颇多，有研究显示功能缺失基因与患者的缺血事件发生率增高相关［31］，也有研究提出氯吡格雷代谢基因与患者的长期预后无显著关系［14，32］。而目前对于增加剂量来克服缺血性卒中患者氯吡格雷抵抗的研究仍较少，更多的方案是联合阿司匹林或换用新型抗血小板药物，因此对于不同人群，哪种方法更胜一筹尚需进一步研究。

6 总结

综上所述，氯吡格雷抵抗和代谢基因是影响氯吡格雷疗效的不可忽略的因素。尽管存在争议，但积极开展氯吡格雷代谢基因检测，以患者为中心，在不同的血小板功能检测的指导下，灵活而有效地增加氯吡格雷剂量，也许能克服氯吡格雷抵抗［33］。此外，将能引起氯吡格雷低反应的临床因素在治疗之初纠正，比如提高患者依从性，尽量减少药物相互作用等，也是克服氯吡格雷抵抗的理想方法。由于种族、代谢基因、疾病、样本量大小、随访时间、用药策略等因素的差异，综合评估患者真正的临床获益是有较大难度的。进一步的研究有待针对不同分型或某种特定的心脑血管疾病，选取合适的人群及样本量，合理分组，严格控制用药等，逐步探讨氯吡格雷与患者长期临床预后的关系。

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