Cronkhite-Canada综合征的病因、临床特点及诊治研究进展

王明辉，林春蕾，刘晓峰

(1 济南军区总医院，济南250000；2 山东大学第二医院)

Cronkhite-Canada综合征(CCS)由Cronkhite和Canad于1955年首次报道[1]，是一种病因不明的、罕见的特发性非遗传性综合征，国内也称为胃肠道息肉-色素沉着-秃发-指(趾)甲营养不良(萎缩) 综合征。日本学者Goto[2]回顾了110例CCS患者的临床特征，报道其发病率约为1/100万，以男性及中老年多见。在我国，CCS的男女比例为2.61∶1，平均发病年龄53. 94岁，主要分布于45～70岁[3]。目前，全球报告Cronkhite-Canada综合征总例数达500余例，大部分(75%)来自于日本，我国仅报告80余例。目前临床对于CCS认知较少，现将CCS的病因、临床特点、诊断及治疗研究进展综述如下。

1 病因

CCS的病因尚不明确，目前并没有有力证据证明CCS具有家族遗传倾向，因此通常认为CCS是一种特发性非遗传性疾病。Riegert-Johnson等[4]发现一些CCS息肉中存在免疫球蛋白 G4(IgG4)阳性浆细胞浸润，与其他疾病和正常对照组织相比，CCS息肉中自身免疫相关IgG4抗体的免疫组化染色显著增加。Sweetser等[5]研究发现，在14例CCS患者的42份息肉组织中有52%存在IgG4浆细胞浸润。进一步分析发现，部分CCS患者外周血IgG4水平升高。IgG4阳性浆细胞侵润以及血清IgG4水平升高与自身免疫性胰腺炎、过敏性皮炎等IgG4相关自身免疫性疾病有关。因此猜测CCS的发病很可能与自身免疫性因素有关。CCS患者也常合并甲状腺功能减退、系统性红斑狼疮、膜性肾病等其他自身免疫性疾病[3]，糖皮质激素、硫唑嘌呤等免疫抑制剂可缓解临床症状[6, 7]。以上均表明，CCS可能为一种自身免疫性疾病。有学者[8]认为，CCS与感染、缺乏生长因子、砷中毒、劳累及精神紧张等因素有关。

2 临床特点

胃肠道症状、外胚层改变和胃肠道弥漫性多发性息肉是本病的主要表现。根据初发症状和体征可将CCS分为5型：Ⅰ型(腹泻型)、Ⅱ型(味觉减退型)、Ⅲ型(口腔干燥型)、Ⅳ型(腹部不适型)及V型(毛发脱落型)，其中前两型最常见[2]。胃肠道症状包括慢性腹泻、腹痛、恶心、呕吐等，腹泻可能与胃肠道息肉、吸收能力下降、肠道细菌失调及免疫力紊乱有关，长期腹泻可进一步导致慢性贫血、低蛋白水肿、食欲下降、体重下降等症状。CCS患者可出现味觉障碍、低音和口腔干燥症[9]，味觉障碍可引起口腔黏膜炎、口腔感染及口腔黏膜表面的其他异常。外胚层改变包括皮肤色素沉着、毛发脱落、指(趾)甲营养不良，也称外胚层三联征。色素沉着常累及四肢，也可累及面部、手掌及颈部，多表现为大小不同的棕褐色点片状色素斑块。毛发脱落可累及部分及全部头发、眉毛、 阴毛、胡须等。指(趾)甲营养不良，表现为萎缩、失去光泽、脱落或者变脆、开裂等。外胚层病变具有一定程度的可逆性，病情缓解期或经对症治疗后病变可趋于或恢复正常[10]。晁帅恒等[3]荟萃分析了1985～2017年83例中国CCS患者的临床特征，发现趾指甲营养不良79例(95.18%)、皮肤色素沉着73例(87.95%)、毛发脱落73例(87.95%)、腹泻69例(83.13%)、腹痛48例(57.83%)、味觉障碍21例(25.3%)、外胚层三联征者67例(80.73%)。

实验室检查可发现CCS患者血红蛋白降低、低蛋白血症、电解质紊乱、大便潜血试验阳性等，可能是由于胃肠道吸收不良及慢性失血所致。常见电解质紊乱是低钾血症，其次是低钠、低钙、低磷血症，偶有血清铁、镁及及维生素B12降低的报道，多数患者在补充替代治疗后病情可好转。此外，部分患者的血清抗核抗体、血清IgG4呈阳性，外周血嗜酸粒细胞数增多或比值增高，幽门螺杆菌检验阳性。

消化内镜检查可见满布肉眼可见大小不等的息肉，以胃、小肠、结肠、直肠多见，而在食道极其罕见，息肉周围可见黏膜充血水肿、糜烂、皱襞肥厚。极少数患者内镜下也可无息肉样表现，仅表现为黏膜充血并呈马赛克样改变。息肉形态常为无蒂或亚蒂，形态不一，呈结节状、草莓状或不规则形状，直径2 mm～5 cm，息肉表面充血水肿明显或伴有出血[11, 12]。息肉病理类型大多为幼年性或错构瘤性，也可表现为腺瘤性息肉、锯齿状腺瘤或增生性息肉。虽然典型的CCS息肉类型为幼年性或错构瘤性，但在一项83例中国CCS患者的荟萃分析中，以增生性息肉和腺瘤性息肉最为常见(71%)，错构瘤性息肉较少(10%)[3]。CCS的典型组织学改变是：上皮组织完整，固有层水肿伴慢性炎症，嗜酸性粒细胞及淋巴细胞浸润，腺体迂曲增生，有的呈囊状扩张，内充满富含蛋白质的液体或浓缩的黏液。这种息肉样改变大多是可逆的，随着病情的缓解息肉可减少甚至完全消失。一项日本的调查研究[13]表明，积极治疗后胃息肉、结肠息肉分别在平均248天、238天可见明显的体积和数量上的降低。息肉有一定的恶变倾向， CCS患者的胃癌、肠癌患病率显著高于一般人群的胃癌、肠癌患病率[2, 13]。

常见的CCS并发症有胃肠道出血、肠套叠、直肠脱垂等，重度急性胰腺炎[14]，骨髓增生异常综合征[15]，巨细胞骨肿瘤[16]，多发性骨折[17]，成人结肠肠套叠[18, 19]，精神分裂症[20]，门静脉血栓形成和膜性肾小球性肾炎[8, 21]等并发症和伴随疾病较为罕见。CCS可伴有消化道大出血、反复感染、脓毒症、心力衰竭、严重营养不良(恶液质)等致死性并发症，患者5年病死率高达55%[22]。

CCS患者中胃癌或结肠癌的患病率为10～20%[13]，提示CCS可能是胃癌、结肠直肠癌的一种癌前病变。Egawa等[23]在研究中描述了胃黏膜的癌巢大多具有低分化管状结构，癌细胞周围无腺瘤性改变，这表明胃癌的产生并没有经过腺瘤、腺癌的演变顺序。但一项210例CCS患者的回顾性研究[13]中，超过75%的胃癌是分化良好的腺癌，其中34.6%的息肉样病变被诊断为管状腺瘤；在结肠中，检测到7例腺瘤带癌灶，并且所有早期结肠癌均发现于腺瘤附近。可能原因为肿瘤的演变不单纯遵循腺瘤--癌症演变顺序，固有层的异常隐窝成熟或慢性炎症也会诱导突变增加恶性潜能。CCS患者食道和小肠内几乎没有腺瘤及癌变发生。

3 诊断

CCS的诊断应依据病史、体格检查、内镜检查和病理组织学综合考虑，国际上并没有特定的诊断标准。国内有学者将诊断要素分为5点，即中老年起病、无遗传背景、临床表现、内镜下表现及病理改变，且5项中单独一项无诊断意义。

本病主要与以下胃肠道息肉病鉴别:①黑斑-息肉(Peutz-Jeghers)综合征 常染色体显性遗传，消化道错构瘤性息肉伴口唇、颊黏膜、皮肤色素沉着，通常发生在30岁之前。②幼年性息肉病 常染色体显性遗传，多发生于左半结肠[24]，病理呈幼年性、错构瘤性息肉，多见于儿童。③家族性腺瘤息肉病 常染色体显性遗传，消化道多发性腺瘤性息肉，癌变率高，终生癌变率100%。其中伴发骨瘤、表皮肿称为Gardner综合征，伴发中枢神经系统的恶性肿瘤则称为Turcot′s综合征(或称Crail′s综合征)。④Cowden综合征 又称多发性错构瘤综合征，10%～50%的病例是家族性，其余则为单发病例，是发生外、中、内三胚层源性的错构瘤性肿瘤，以面部小丘疹、口腔黏膜乳突状瘤、肢端角化症及胃肠道多发性息肉为主要临床特征。⑤增生性息肉综合征(HPS) 具有家族聚集性，一般见于大于40岁人群， 息肉为增生性息肉和锯齿状腺瘤，缺乏肠道外临床表现，癌变一般为右侧结肠。

4 治疗

由于目前CCS报道病例数太少且病因不明，尚无统一规范的CCS治疗指南，治疗多以经验性治疗为主。目前文献[9]支持糖皮质激素、抗生素、营养支持的联合治疗。糖皮质激素可使部分患者病情长期缓解，其机理可能与减轻胃肠道炎症及抑制自身免疫反应等有关[25]。刘颖娴等[26]研究发现在初始或后续治疗中加用糖皮质激素可不同程度缓解患者病情，且停用糖皮质激素后复发者再次使用仍然有效，同时他们还发现，泼尼松≥40 mg/d较<40 mg/d预后更佳。也有报道小剂量激素(泼尼松≤ 0.5 mg/kg)可使部分患者获得长期缓解，泼尼松30～49 mg/d是治疗活动性疾病最有效的方法[9]。目前激素对于CCS治疗的有效性得到了临床一致认可，但具体剂量和疗程差异很大，尚无统一的“金标准”。激素减量过早过快可引起复发，所以有学者[13]建议仅在内镜证实息肉样病变消退后，才可缓慢减量。激素依赖或耐药的患者也可用环孢素、硫唑嘌呤、沙利度胺等免疫抑制剂治疗[27,28]。

基于在活检中发现了嗜酸性粒细胞和肥大细胞的脱颗粒过程[9]，组胺受体激动剂和色甘酸钠也被用作辅助治疗。也有用柳氮磺吡啶或美沙拉嗪治疗后症状明显改善的病例。大多数研究建议使用质子泵抑制剂(或H2受体拮抗剂)进行治疗。在一个病例报告[7]中，患者因急性胃炎伴幽门螺杆菌感染而给予根除治疗(克拉霉素，阿莫西林和兰索拉唑)，八个月后复查发现息肉明显减少。最新研究[29]发现，抗肿瘤坏死因子(TNF)-α 抗体如英夫利西治疗CCS也有显著疗效。

早期的息肉癌变筛查和及时切除可以显著增加CCS患者的预后。因本病息肉分布广泛，多为无蒂或广基息肉，利用取活检查找息肉癌变的方法非常困难，先进的内窥镜成像技术如窄带成像、放大内镜、共聚焦内镜可以帮助癌变的筛查。经过激素等药物治疗后这些弥漫性的息肉大多可以消退，从残存的息肉中可以更加容易地寻找到腺瘤或癌症。对于腺瘤或早期癌变可以行内镜下高频电凝切除，对于较大息肉也可考虑行内镜下切除以减少癌变几率。当出现消化道穿孔、梗阻、出血、肠套叠等并发症及恶变时，可进行外科手术治疗。

早期文献提示CCS患者的预后较差，5年病死率高达55%。近年来，由于糖皮质激素的应用、充分的营养支持和定期的内镜监测，CCS的转归有了明显好转[13]。持续性息肉消退(内镜缓解)与预后显着改善相关，并降低癌症风险，所以推荐定期监测胃肠镜检查以评估黏膜病变情况并行腺瘤和早期癌变的内镜下切除。不管有无治疗，有5%～10%的CCS病例中都有自限性的转归[20, 22]。

综上所述，CCS是一种罕见且病死率高的疾病，目前其发病机制仍未阐明，可能与自身免疫性因素有关。胃肠道症状、外胚层改变和胃肠道弥漫性多发性息肉是CCS的主要临床表现。目前临床尚无统一的诊断、治疗指南，诊断应依据病史、体格检查、内镜检查和病理组织学综合考虑，治疗多以经验性治疗为主，糖皮质激素等免疫抑制剂可使部分患者的病情长期缓解。