中医证侯疗效评价方法的理论研究与实践＊

何浩强，陈 光，高嘉良，王 阶＊＊

（1.中国中医科学院广安门医院心血管科 北京 100053；2.北京中医药大学研究生院 北京 100029）

随着中医药现代化进程，中药研发取得长足发展。既往在病证结合模式及理论指导下，形成了多种针对某一西医疾病与证候的中药复方制剂。在中医药创新“需要探索适合中药特点的新药开发新模式”[1]的新背景下，研发“主治为中医证候的中药新药”[2]，即证候类中药新药，符合当下的研究趋势。以中成药“六味地黄丸”为该类药物的典型代表，其主治范围摆脱了现代疾病的限制，极大地提高了中医药的健康服务能力。黄连解毒丸作为首个获批临床研究的证候类中药新药亦引起行业内的广泛关注。但证候类新药研发仍存在问题与瓶颈，证候疗效评价即是其中之一。疗效是中医药传承的精髓所在，是证候类新药选方的依据与研究的重要前提，证候疗效评价更是研发中不可缺少的部分，“是一个关键和核心的问题”[3]。目前，中医证候疗效评价尚未形成统一标准，疗效评价体系仍未建立，疗效评价方法多样，评价指标各不相同，这些都严重制约了证候新药研发的进程。因此，为了探索证候类新药疗效评价方法，并从中得到启示，本团队进行如下研究。

1 中医疗效评价的发展与演变

熟悉中医疗效评价的历史演变，并总结其发展规律，有利于对疗效评价有一个全面认识。通过对古代和现代文献的研究，梳理疗效评价的演变过程，有如下发现：

1.1 古代注重根据治疗前后病情的变化，医生判断疗效

古代医生往往以自身经验出发，通过判断患者用药前后某些症状的缓解程度进行疗效评价。如《伤寒论·伤寒例》：“凡得病，厥脉动数，服汤药更迟，脉浮大减小，初躁后静，此皆愈证也”。治疗前后神志变化—“初躁后静”、脉象变化—“浮大减小”都是医生判断疗效的指标。通过判断特定治法所对应的可预见症状体征，是古代医生评价疗效的另一种方式。如《伤寒论·辨阳明病脉证并治》：“阳明病，脉浮，无汗而喘者，发汗则愈，宜麻黄汤。”此处阳明病对应的可能是现代医学呼吸系统疾病，医生使用汗法治疗，用药后汗出情况是古代医生评价疗效的客观指标。

1.2 近现代根据实验室指标、病理的变化，客观指标判断疗效

随着传统的西方生物医学模式引入，医生对疾病的认识从宏观整体论向微观生物学转变。诊断疾病不再是单纯依靠医生的个人经验，而是依据明确的诊断标准以及实验室检测、辅助检查、病理改变等生物学指标。为了证明中医疗效的客观性，部分学者完全沿用西医疾病的疗效评价方法来评价中医疗效，评价内容包括治疗前后各种率(有效率、好转率、痊愈率)的变化以及实验室检测、辅助检查、病理检查等指标改变。如有学者研究中药对慢性心力衰竭患者NT-proBNP的影响[6]。在现代医学模式由生物医学模式向生物-社会-心理医学模式转变后，西医的疗效评价不再局限于评价“病”相关的结局指标，而是基于患者报告的结局指标，如精神、心理、生存情况等方面的内容也作为疗效评价的内容，大量的心理评价量表、生活质量量表应运而生。中医发现现代医学模式与传统中医“天人相应”、“精神合一”、以人为本等理念相合。借鉴此类量表或能解决评价中医有效性的难题，因此国内一些学者引之作为评价中医疗效的指标。在以西医疾病疗效评价指标为主要评价内容的前提下，同时结合国际心理或生存质量量表的形式来评价中医疗效。如有学者观察中药对肿瘤患者生存质量的影响[7]。

1.3 西医指标与中医证候相结合的评价方法

完全沿用西医指标而忽视对中医“证候”内容的评价，不利于体现中医辨证论治的特色，尚不能充分体现中医在改善患者临床症状、减轻痛苦与不适方面的独特优势。因此学者主张以西医疾病疗效评价指标结合证候相关的部分症状改善来评价疗效，即在病证结合模式下，疗效评价以西医疾病的评价指标为主，同时评价与证候相关的部分症状。如观察中药对冠心病心绞痛痰瘀互结证的治疗效果[8]。为解决在疗效评价过程中对证候评价的非定量和主观性问题，采取将证候相关症状半定量分级的方法，即对症状的无-轻-中-重或消失-明显改善-没有变化-加重情况予以分级，并赋予一定分值。虽然这种方法在一定程度上提高了中医证候评价的客观性，但也存在不足，比如选择的部分症状无法代表证候的全部内容，缺乏分级标准，赋值权重未经科学性考评，可信度较差。因此学者提出研制客观化的证候疗效评价量表，临床疗效评价以西医疾病疗效评价结合中医证候评价为主。如有学者研制中医肝病临床疗效评价量表[9]。

综上可知，由古到今，中医疗效评价经历了从证候疗效评价、疾病疗效评价到证候疗效评价与疾病疗效评价相结合的转变，评价内容得到丰富与发展，逐渐贴近和符合中医真实疗效的评价。

2 中医证候疗效评价研究的原则与理念

证候疗效评价研究既要熟悉其发展与演变规律，同时也要明确其在现代背景下研究的原则与理念，具体包括全面理解疗效评价的内涵，合理选择疗效评价的研究方法以及丰富和细化疗效评价指标。

2.1 中医证候疗效评价内涵

临床疗效评价是对临床治疗效应所产生的效能和效力，按已确定的标准进行定性、定量和综合判断的过程，它是对药效、人文效应、社会效应、生物学效应等独立和综合效应的系统研究[4]。临床疗效评价的研究内容不仅包括以往认识下的医疗安全性和有效性，同时还包括对医疗成本、时效性、便利性、地域性和病人偏好等多个方面的评价。因此，临床疗效评价并非只是简单对某个或某几个指标的评价，而是涉及医学、经济学、社会学等多种学科，包涵医学专业人士，医疗器械或医药制造商、医学经济学家、社会学家和公共卫生研究人员等多种社会团体的系统研究[5]。证候类新药同样需要关注医学效应、经济效应、社会效应等多方面效应，进行综合系统的评价，如此才能全面、客观地反映其真实疗效。

2.2 中医证候疗效评价的研究方法

为了系统、科学地评价中医临床疗效，需要采用合理、系统、严谨的科学研究方法，循证医学方法与临床流行病学方法是研究中医临床疗效评价的两类主要方法。随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）与系统评价-Meta分析方法是循证医学方法的主要内容，可以为中医疗效评价研究提供高证据等级的数据支持。还有学者提出，除外传统RCT方法，基于注册登记研究的随机对照试验（Randomized Registry Trial）和单病例随机对照试验（N-of-1 Trial）也可应用于疗效评价研究[10]。此外，也有学者认为，虽然RCT方法具有很高的内部真实性，但存在无法提供在真实复杂临床环境下干预结果信息的缺陷，因此需要引入真实世界研究（Real World Research）的理念和方法[11]。通过对中医干预进行真实世界研究，关注重要结局指标并开展长期评价，将是中医疗效评价研究的另一种方法。

2.3 多维度多层次的中医疗效评价指标

鉴于中医临床的复杂性，使用某个指标或某一方面指标的优劣对中医的疗效做出评价，不能全面反映出中医药的有效性及特色，必须从整体水平上多维度、多层次评价中药新药的临床疗效。团队通过文献研究和大规模专家调查梳理目前中医疗效评价指标，结合临床疗效评价内涵，我们认为中医疗效评价应包括以下6个维度，维度之下根据实际情况又有指标层次的不同[12,13]：①以证候要素为内容的疗效评价指标，包括对证候相关症状体征的综合评价；②对病常规疗效评价指标，包括对疾病相关症状、影像学检查、生化检测、病理分析等指标的评价；③重要临床事件发生率，包括疾病终点和某些重要的临床事件的评价；④患者报告的疗效评价指标，包括生活质量和行为功能改善的评价；⑤安全性疗效评价指标，包括对药物干预过程中出现的不良反应和严重不良反应发生率、程度的评价；⑥卫生经济学疗效评价，包括患者医疗费用和住院周期等情况的评价。此外，随着现代医学模式转变，临床疗效评价内容不再局限于基于医护人员和理化报告的结局评价，同时还丰富了基于患者报告的结局和基于照顾者报告的结局评价，而这些评价形式也将成为中医疗效评价的重要趋势[13]。

3 中医证候疗效评价研究的方法学实践

中医证候疗效评价方法多样，目前，中医特色量表评价是评价中医证候疗效的主要手段，也是提高疗效评价客观性的主要方法。本团队参考量表研制的设计思路，严格按照量表制作的方法学，结合中医证候自身理论与特色，通过文献研究、临床调研、专家咨询、模型构建和统计分析工作，分别研制了病证结合模式下的冠心病心绞痛中医证候疗效评价量表[14]与单一证侯模式下的气滞血瘀证中医PRO量表[15]。具体如下：

3.1 病证结合模式下的中医证候疗效评价量表研究

以冠心病心绞痛为主要研究对象，团队通过对中国中医科学院广安门医院、首都医科大学附属安贞医院、北京中医药大学东方医院、中国中医科学院西苑医院、河南中医学院第一附属医院5家医院800例患者病例资料进行分析整理，收集中医证候相关症状纳入条目池，包括胸闷、胸痛等85条。其次，运用条目分布考察法、离散趋势法、因子分析法、克朗巴赫系数法4种临床流行病学调查数据统计方法以及对全国14家三甲医院的138位专家咨询对条目池进行综合筛选，删除与冠心病心绞痛中医证候无关的咳嗽、头昏等条目65条，形成含有胸痛、倦怠乏力等20个条目的初始冠心病心绞痛中医证候条目表。然后，运用最大似然法、判别分析法确定量表中各项条目指标的权重，利用条件/概率指数法和M指数非线性量化2种方法对量表条目进行分级量化，最终形成《冠心病心绞痛中医证候疗效评价量表》。最后，对量表进行科学性考评，结果显示，评分者信度在0.805-0.959之间，结构效度公因子能解释54.05%的变量、反应度较高，因此认为冠心病心绞痛中医证候疗效评价量表具有较好的信度、效度和反应度，能够较好的反映冠心病心绞痛患者的临床症状、体征情况。

病证结合模式或许更符合现代医学背景下的中医疗效评价，以疾病特有的中医证侯表现改变来反映疗效，在保证对疾病疗效客观评价的基础上，又能体现中医药的独特功效，不足之处在于仅限于特定疾病（一种或少数几种具有相同证型且相似证侯表现的疾病）的疗效评价，较难满足证侯类中药新药疗效评价的要求。

3.2 单一证候模式下的中医PRO量表研究

以临床最为常见的气滞血瘀证入手，团队参照PRO量表的概念和制定原则，结合中医“气血辨证”、“情志学说”、“形神一体观”和“天人相应”理论，确定涉及生理、心理、独立性和社会4个领域的气滞血瘀证中医PRO量表理论框架。通过查阅30本书籍和764篇现代文献，参照《中医临床诊疗术语·证侯部分》、《中医病证分类与代码》提取相关症状体征，分类和整理，得到气滞血瘀证常见的症状体征48个；通过对中国中医科学广安门医院心血管科等9个科室209个气滞血瘀证病例回顾分析，得到气滞血瘀证条目42条，结合文献研究与病例回顾结果，并参照国际量表和半开放式问卷调查，经专家组讨论，对量表和条目进行优化和修改，最终形成包涵61个条目的PRO初选量表。其次，收集338例中国中医科学院广安门医院患者，进行初选PRO量表的临床调查，通过分布考察法、克朗巴赫系数、分辨力系数法、T检验法、逐步回归分析法等7种统计学方法与30位专家咨询对条目池进行综合筛选，结果删除耳鸣、口淡无味等无关条目34条，形成《气滞血瘀证中医PRO量表》，共有37条条目，其中包括生理领域22条，心理领域9条，独立性领域1条，社会领域5条。对量表进行科学性考评，结果显示，可信度评价，克朗巴赫系数α和Guttman Split-half分别是0.716、0.666；效度评价，结构效度公因子能解释64.07%的变量；区分度评价，经t检验P＜0.01，以上提示气滞血瘀证中医PRO量表具有较好的信度、效度及区分度，能够较好的反映气滞血瘀证患者的临床症状、体征情况。

单一证侯模式或许更加适合于证侯类中药新药的临床疗效评价，以临床大样本、多疾病的证侯相关症状、体征筛选，研制单一证侯下的疗效评价标准能充分体现中医的疗效和特色，在一定程度上摆脱了疾病的束缚，但也存在一些难题，比如在同一疗效评价标准中，对同一症状在不同疾病相同证型疗效评价中的权重的判定是目前需要攻克的关键问题，即确定症状、体征等评价指标在不同疾病中的动态性权重。

综上所述，中医证候疗效评价是证候类新药研发的关键环节，中医疗效评价虽然经历了从经验评价到客观指标评价的古今演变，客观性与科学性有所提高，但仍有许多方面需要进一步完善，比如证候疗效研究方法规范化，证候疗效评价指标客观化，证候疗效评价量表标准化，证候疗效评价体系科学化等几个方面的问题。鉴于此，本团队在理论研究基础上，确立了证候疗效评价研究基本框架，主要包括确定临床研究方法、选择证候研究模式、明确疗效评价指标、制定证候疗效评价量表以及最终应用与临床研究，见图1。通过病证结合与单一证候两种模式下的中医证候评价量表制定与临床应用比较，认为单一模式下的中医PRO量表更符合证候类中药新药疗效评价的要求。希望以上工作可以为中医证候疗效评价研究带来一定的启示，对于证候类中药新药的疗效评价方法与体系研究，尚需要更深入的思考和探索。