伊立替康致过敏反应及急性胆碱能综合征患者的用药监护

冯 蕾，孙 谦，姜开杰，曹晓孚

伊立替康（irinotecan，CPT－11）是喜树碱的半合成衍生物，是选择性拓扑异构酶Ⅰ抑制剂。该药及其体内代谢物SN－38可诱导单链DNA损伤，从而阻断DNA复制，产生细胞毒作用。伊立替康主要用于大肠癌、肺癌等的治疗，近年来随着研究不断深入，其在临床应用越来越广，临床用量不断增加。其主要不良反应为迟发性腹泻、中性粒细胞减少、恶心呕吐、急性胆碱能综合征和脱发、肝损害等，过敏反应的报道较少见。笔者通过对1例伊立替康诱发过敏反应及急性胆碱能综合征患者进行药学监护的案例分享，为临床对该类患者的处理提供参考。

1 病例资料

患者，女，51 岁。于 2017－12－16 以“结肠癌术后1年余，肺转移瘤化疗后14 d”入院。患者在2015年行肠镜检查示乙状结肠癌，于2016－06－21行乙状结肠癌根治术，术后病理：（1）乙状结肠（溃疡型中分化腺癌，肿物大小1 cm×2.5 cm×2.5 cm，癌达浆膜）；（2）切缘未见癌；（3）肠周淋巴结（4/6）查见转移癌。术后行“奥沙利铂150 mg d1+替加氟1.0 g d1～5”方案化疗 6周期，末次化疗时间 2016－12－01。 患者定期复查，于2017－09－03复查提示双肺多发转移。遂于2017－09－21开始在笔者所在医院行贝伐珠单抗（300 mg静脉滴注d0）联合FOLFIRI（伊立替康240 mg静脉滴注d1+亚叶酸钙300 mg静脉滴注d1+5－FU 0.5 g静脉滴注 d1+5－FU 3.5 g泵入 46 h，14 d为一周期）方案化疗5周期，期间胃肠道反应Ⅰ度，无其他不适反应。末次化疗后于2017－12－06出院。既往20年前曾行“子宫肌瘤切除术”（具体不详）。无高血压、冠心病、糖尿病病史，无食物、药物过敏史。无家族遗传病史，无不良嗜好。入院查体：身高 150 cm，体重65 kg，体温 36.3℃，心率82次/min，呼吸 20 次/min，血压 109/79 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。入院查血常规、凝血常规、血钙、肝肾功无明显异常，CA199 23.08 U/ml，CEA 6.07 ng/ml；总胆固醇6.73 mmol/L，低密度脂蛋白4.32 mmol/L。心电图大致正常。入院诊断：结肠癌术后（pT3N2aM0，ⅢB期）、肺转移瘤（rT0N0M1Ⅳ期）、化疗后。

入院各项辅助检查未见化疗禁忌，于2017－12－17开始继续给予第6周期贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案化疗。PM 1：45开始给予贝伐珠单抗，用药过程顺利，未出现不适反应。2017－12－18上午常规给予硫普罗宁（0.2 g静脉滴注qd）、泮托拉唑（60 mg静脉滴注qd）用药，化疗前20 min左右给予盐酸昂丹司琼8 mg静脉推注，12：50开始给予伊立替康（齐鲁制药海南有限公司，规格40 mg，批号CB1E7006）化疗，医嘱设定伊立替康240 mg加入250 ml 0.9%氯化钠注射液中，用微量泵设置1.5 h泵入给药，并设定伊立替康用药后给予亚叶酸钙、氟尿嘧啶化疗。 2017－12－18 PM 1：46 左右，即伊立替康用药约1 h患者出现双手瘙痒不适，随即出现双上肢、双足瘙痒，伴有麻木、肿胀感，无明显皮疹。呕吐1次，呕吐物为胃内容物。考虑为药物过敏反应，给予立即停药，并给予地塞米松5 mg静脉推注、甲氧氯普胺10 mg肌肉注射对症处理。用药后患者瘙痒症状略缓解，但仍恶心不适，并出现腹部绞痛，NRS评分7分，伴有排软便1次，排便后略缓解。稍后疼痛逐渐加重，以上腹部绞痛为主，NRS评分10分，伴有大汗、面部皮肤潮红、眼结膜充血，考虑可能为伊立替康所致急性胆碱能综合征，立即给予消旋山莨菪碱注射液10 mg肌肉注射，用药约10 min后患者疼痛减轻，30min后疼痛消失。患者未再继续应用伊立替康余药，给予0.9%氯化钠注射液100 ml冲管后于 2017－12－18 PM 3：00 左右继续给予亚叶酸钙、氟尿嘧啶化疗，患者未再出现不适反应，化疗结束后于2017－12－21出院。

2017－12－30患者再次来院就诊， 于 PM 2：02给予贝伐珠单抗治疗，患者未述不适反应。拟于2017－12－31继续给予伊立替康（齐鲁制药海南有限公司，规格 40 mg，批号 CB1E7006）240 mg静脉滴注化疗。结合患者第6次化疗出现的不良反应情况，临床药师与医师共同讨论患者本次治疗方案，最终将治疗方案调整如下：化疗前给予地塞米松5 mg静脉推注、苯海拉明20 mg肌肉注射预处理；伊立替康先给予小剂量 （40 mg加入50 ml 0.9%氯化钠注射液中泵入30 min）观察，如无特殊反应再用大剂量；用药前给予阿托品预处理。2017－12－31上午常规给予硫普罗宁 （0.2 g静脉滴注，1次/d）、泮托拉唑（60 mg静脉滴注，1次/d）用药，化疗前30 min左右依次给予硫酸阿托品0.25 mg皮下注射、地塞米松5 mg静脉推注、苯海拉明20 mg肌肉注射以及盐酸昂丹司琼8 mg静脉推注，12：45开始给予小剂量伊立替康（40 mg加入50 ml 0.9%氯化钠注射液中泵入30 min）化疗。PM 1：10左右即伊立替康用药快结束时（用药约25 min），患者出现双膝盖瘙痒不适，伴有少量散在粟粒样红色皮疹。稍后出现双手、双上肢瘙痒，然后蔓延致全身，伴有多发粟粒样红色皮疹。恶心，返酸，呕出少许黏液，伴有轻度上腹部疼痛，NRS评分2～3分。立即停药，并给予地塞米松5 mg静脉推注处理。用药约30 min后瘙痒消失，但皮疹未消退，仍有恶心不适，给予加用氯雷他定片10 mg口服，1次/d、泮托拉唑增加给药频次为2次/d处理。未再采用伊立替康化疗，给予0.9%氯化钠注射液100 ml冲管后于2017－12－31 PM 2：20左右继续行亚叶酸钙、氟尿嘧啶化疗，无不适。 次日清晨（2018－01－01）患者皮疹消退，仍有恶心，但较前减轻。考虑为伊立替康所致过敏反应，且用药前给予地塞米松预处理疗效不佳，后续仅给予贝伐珠单抗联合氟尿嘧啶化疗。患者后续用药过程顺利，未再出现皮疹、腹痛等不适反应。

2 药学监护

临床药师监护患者整个治疗过程，通过详细询问患者不良反应的表现并查阅文献，判定为药物不良反应，积极向临床医师提出用药方案调整建议，并协助临床医师对患者进行用药指导，提高患者用药依从性，保障患者用药安全顺利。

2.1 药品不良反应判定与监护患者在第6次应用伊立替康的过程中出现了皮肤瘙痒以及较典型的上腹部绞痛、大汗、结膜炎等急性胆碱能症状，后续治疗未再给予伊立替康，未再出现上述不适反应，因此从用药时间关联性上分析该不良反应与应用伊立替康有关。另外遵医嘱应用0.9%氯化钠注射液与伊立替康配伍合理，滴速正常，同时患者体表面积1.65 m2，计算伊立替康理论给药剂量为297 mg，患者用药240 mg属未超量，因此上述不良反应为伊立替康所致药品不良反应。经查阅伊立替康药品说明书及国内外的文献报道，均提及该药可导致轻度皮肤反应及轻度变态反应［1－6］，但发生率较罕见，而急性胆碱能综合征是伊立替康较常见的特有不良反应。该患者的临床表现与文献报道相符，且经停药并应用地塞米松、山莨菪碱等对症处理后症状缓解，而该患者所患疾病本身不会引起类似反应，因此最终判定为患者出现的不良反应很可能是伊立替康所致的过敏反应及急性胆碱能综合征。

患者在第7次应用小剂量伊立替康的过程中再次出现了皮肤瘙痒、全身皮疹等不适，经及时停药并给予地塞米松等对症处理后逐渐好转。结合患者第6次应用伊立替康的反应情况，该次判定为肯定是伊立替康所致的过敏反应。另外，患者第7次应用伊立替康前应用阿托品预处理，患者未再出现急性胆碱能综合征表现，符合伊立替康所致急性胆碱能综合征的临床特点，因此最终将患者出现的上述不良反应判定为伊立替康所致过敏反应及急性胆碱能综合征。临床药师监护患者整个治疗过程，对患者出现的不良反应及时给予处置用药建议，并协助临床医师调整后续治疗方案。

2.2 患者治疗方案监护患者结肠癌诊断明确，术后行奥沙利铂联合替加氟方案化疗后不足10月即出现肺转移，依据结肠癌NCCN临床实践指南（2017.V2），患者需要更换伊立替康方案化疗以控制病情。患者已规律行5周期贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案化疗，期间复查评估病情控制稳定，且不存在患者无法耐受的不良反应，因此有继续化疗的指征。患者在第6周期伊立替康化疗过程中出现了以皮肤瘙痒为主的过敏反应以及较典型的急性胆碱能症状，后续治疗能否继续应用伊立替康成为临床药师关注的重点。

临床药师参与患者治疗方案讨论，分析一方面患者有明确继续应用伊立替康指征，依据目前的用药指南尚无可替代用药的方案；另一方面患者过敏反应较轻微，主要表现为皮肤瘙痒及麻木、肿胀感，无明显皮疹，无憋喘、胸闷等表现，并非用药禁忌，且经查阅药品说明书及相关文献［1－8］，伊立替康过敏反应尤其是过敏性休克较罕见，参考紫杉醇等药物过敏反应预处理措施［7，8］，制定下步在给予一定预防措施及严密监护下可以继续用药。另外对于出现急性胆碱能综合征的患者在下次用药时预防性使用阿托品可预防或减轻症状发生。最终临床药师给出如下用药建议：（1）伊立替康化疗前给予地塞米松、苯海拉明预处理预防过敏反应；（2）伊立替康先给予小剂量（如：40 mg加入50 ml 0.9%氯化钠注射液中，泵入30 min）观察，如无特殊反应再用大剂量；（3）伊立替康用药前给予阿托品预处理；（4）对患者进行充分用药告知，并严密监护患者用药过程。医师已接受建议并执行。但患者在第7次应用伊立替康时再次出现过敏反应，且较上次反应重，出现全身性皮疹，同时用药前给予地塞米松等预处理疗效不佳，因此后续治疗不建议再继续应用伊立替康。医师综合患者病情及治疗意愿，后续治疗仅给予贝伐珠单抗联合氟尿嘧啶化疗，治疗方案合理。

2.3 患者用药指导患者在经历第6周期化疗出现的不良反应后，对继续用药出现抵抗情绪，临床药师协助医师对患者进行用药指导。首先，充分告知患者及其家属目前的病情及治疗意义，告知继续用药的必要性。第二，临床药师将药品说明书及查阅的有关文献资料与患者及其家属共享，告知该药物临床应用的情况，让其充分了解该药目前出现不良反应的报道情况及处理措施，帮助其正确面对药品不良反应。最后告知患者下步治疗采取的预防措施及应对办法，让其对下步用药树立信心。最终患者同意继续用药。在第7次治疗过程中患者积极配合，对出现的不适反应及时向医务人员反应。同时对后续治疗方案的调整也给予更多的理解与配合。

3 讨论

3.1 伊立替康致过敏反应的机制与防治伊立替康药品说明书中提到该药可导致轻度皮肤反应及轻度变态反应，过敏反应较罕见。查阅国内外文献，国内曾有1例文献报道伊立替康致过敏性休克［1］，有1例报道伊立替康引发皮肤瘙痒伴风团［2］。国外有个别文献提到伊立替康可导致皮疹［3，4］，有 2 篇个案报道提到伊立替康可致Ⅰ型超敏反应［5，6］。由于大都为个案报道，无明显规律性，也未提及伊立替康导致过敏的发生机制。该例患者在第6次应用伊立替康过程中出现了皮肤瘙痒，第7次用药再次出现瘙痒及全身性皮疹，经给予激素及抗过敏药物治疗后好转，考虑为伊立替康致Ⅰ型超敏反应。推测伊立替康作为外源性致敏原，由于多次用药在患者体内致使特异性抗体积累到一定数量，当患者再次接触到这种抗原时，特异性抗体便会与其相结合，使机体介质细胞脱颗粒，释放多种介质，从而产生一系列过敏症状。

对于出现瘙痒、皮疹等较轻微过敏反应的患者可给予激素、抗过敏药物对症处理。有文献报道［7，8］对于出现轻度过敏反应的患者，在给予地塞米松、苯海拉明等抗组胺药物预处理后可以继续用药。但如出现喉头水肿、过敏性休克等应立即给予肾上腺素及肾上腺皮质激素、吸氧、补液等抢救治疗，且一般不建议再继续用药。该例患者在第6次应用伊立替康后出现皮肤瘙痒、麻木、肿胀感，无明显皮疹，无憋喘、胸闷等表现，过敏反应较轻微，因此可以在给予一定预处理措施及严密监护下继续用药。但在第7次用药后患者出现了除瘙痒外还有全身性皮疹的过敏反应，呈现逐渐加重的趋势，同时用药前给予地塞米松等预处理效果不佳，因此后续治疗不建议再继续应用伊立替康。国外曾有2篇文献报道了通过脱敏治疗［5，6］后继续给予伊立替康化疗的案例，但脱敏治疗也同样存在导致过敏性休克等严重不良反应的风险，且国内尚未见化疗药物脱敏治疗的指南或共识，缺乏相关经验。综合考虑，最终决定后续仅给予患者贝伐珠单抗联合氟尿嘧啶治疗。

3.2 伊立替康致胆碱能综合征的机制与防治急性胆碱能综合征是伊立替康较常见的特有不良反应。伊立替康是乙酰胆碱酯酶的抑制剂，乙酰胆碱酯酶的生理效应是将作为神经传导递质的乙酰胆碱灭活。应用伊立替康后，在胆碱能神经及神经肌肉突触间的乙酰胆碱浓度升高，就有可能造成严重的胆碱能中毒［9］。有资料表明，应用伊立替康治疗转移性结直肠癌患者，胆碱能综合征发生率可高达59.6%［10］。文献报道伊立替康所致胆碱能综合征主要与以下因素有关：药物的代谢清除、乙酰胆碱酯酶含量、给药速度和途径［11］。而对于该例患者，系51岁中年女性，无肝损伤的表现，给药剂量、速度与途径均符合药品说明书的用药要求，与文献报道的伊立替康致胆碱能综合征影响因素不符。但该患者既往应用伊立替康化疗5周期，伊立替康在患者体内蓄积致使其抑制胆碱酯酶活性增强，从而诱发急性胆碱能症状的可能不除外。同时也不能排除由于伊立替康导致的过敏进而激发急性胆碱能反应的可能。

胆碱能综合征没有生命危险，但会让患者产生严重不适的感觉，因而患者需要药学监护。对于既往无青光眼病史患者，在发生严重急性胆碱能综合征时可立即给予阿托品0.25 mg皮下注射，并在严密观察下减慢伊立替康的滴注速度，只要谨慎使用，一般患者均可耐受［12］。同时，在后续使用伊立替康前给予患者阿托品类药物［13］预处理，可预防或减轻胆碱能症状。该例患者在发生急性胆碱能综合征时医师及时给予消旋山莨菪碱注射液肌肉注射，缓解患者不适症状。临床药师及时提醒医师在下次用药时给予阿托品预处理，患者未再出现急性胆碱能综合征。在此提醒广大医务人员，对于发生急性、严重的胆碱能综合征患者，下次用药时应预防性使用阿托品类药物以避免或减轻严重不良反应的发生，进一步提高患者的用药依从性、安全性及有效性。

综上所述，急性胆碱能综合征是伊立替康较常见的特有不良反应，经及时给予阿托品类药物对症处理，并在下次给药时及时进行预处理，一般可缓解。过敏反应是伊立替康较罕见的不良反应，文献报道对于出现轻度过敏反应的患者，在给予地塞米松、苯海拉明等抗组胺药物预处理后可以继续用药，但需要密切监护患者用药过程，一旦患者再次出现过敏反应甚或加重需要终止用药。