同型半胱氨酸与冠心病关系及相关机制的研究进展

廉瑞，杨闯，侯秀伟，赵洋，陈庆宇，毕莲茹，宋春莉

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是蛋氨酸反甲基化代谢过程中产生的一种含硫氨基酸，其主要代谢途径包括甲基化形成蛋氨酸及与丝氨酸缩合形成胺硫醚，叶酸、维生素B12及维生素B6分别是上述两种代谢途径的重要辅助因子。既往研究结果显示，血清Hcy水平与饮食摄入蛋氨酸含量呈正相关，故摄入过量富含蛋氨酸的食物及维生素B12、维生素B6摄入不足均可导致血清Hcy水平升高［1-2］。近年研究发现，高同型半胱氨酸血症是心血管疾病的独立危险因素，且与高血压性脑卒中、动脉粥样硬化、糖尿病、冠心病、周围血管疾病等发生发展密切相关［3］。本文综述了Hcy与冠心病的关系及相关机制，以期为冠心病的防治提供参考。

1 Hcy与冠心病的关系

既往Meta分析结果显示，Hcy增高5 μmol/L可使全因死亡风险增加27%、心血管疾病死亡风险增加32%、冠心病死亡风险增加52%［4］；Hcy每升高5 μmol/L则冠心病发病风险增加32%，每降低3 μmol/L则冠心病发病风险降低16%［5］。既往研究结果显示，血浆Hcy水平与冠状动脉粥样硬化严重程度、病变支数有关［6］；Hcy是冠状动脉病变SYNTAX积分的危险因素，提示Hcy与冠心病严重程度有关［7］。

鄢高亮等［8］研究结果显示，Hcy是冠心病患者支架置入术后1年内发生主要不良心脑血管事件（major adverse cardiac and cerebrovascular events，MACCE）的独立危险因素，提示Hcy可影响冠心病患者预后。张云红［9］研究结果显示，冠心病PCI后支架内再狭窄患者术前1 d、术后1周血浆Hcy水平均高于支架内无再狭窄患者，提示血浆Hcy水平与PCI后支架内再狭窄有关。

HERRMANN等［10］通过分析587例冠心病患者心功能指标发现，Hcy与冠心病充血性心力衰竭严重程度有关。国内也有研究表明，高同型半胱氨酸血症可能是冠心病患者并发心力衰竭的危险因素，而Hcy可能参与冠心病心力衰竭的发生发展［11］。孟伟栋等［12］通过建立心肌梗死后心力衰竭动物模型发现，心力衰竭大鼠Hcy水平高于非心力衰竭大鼠，提示Hcy可能促发心肌梗死后心力衰竭。

上述研究表明，Hcy升高不仅与冠心病发生发展及预后有关，还与心力衰竭有关。

2 相关机制

Hcy及其代谢产物可导致氧化应激反应和炎性反应，促进低密度脂蛋白（LDL）氧化及沉积，影响血管内皮细胞及血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMCs）活性及功能，促使脂代谢紊乱、血栓形成，抑制血管再生，进而参与冠状动脉粥样硬化的发生、发展。

2.1 内皮细胞功能障碍 内皮细胞功能障碍是动脉粥样硬化的始动环节，而Hcy可通过促进活性氧（reactive oxygen species，ROS）分泌、减少一氧化氮（NO）生成、促进内皮细胞凋亡、影响内皮祖细胞功能及损伤线粒体、内质网等机制而引起内皮细胞功能障碍。

2.1.1 促进ROS分泌 高Hcy可通过增强血管内皮细胞氧化应激反应而使机体产生一系列ROS，ROS可将LDL氧化成具有细胞毒性的氧化型低密度脂蛋白（ox－LDL），导致纤维性肌动蛋白微丝破坏及分布紊乱，进而增加内皮细胞通透性，使血管细胞黏附分子1（VCAM－1）和P选择素等黏附分子大量表达。单核巨噬细胞更易通过黏附分子而进入内皮细胞，进而加重细胞损伤，促进动脉粥样硬化发生发展。陈洪娜等［13］研究证实，Hcy可通过上调VCAM－1和P选择素表达而导致细胞活性降低，促进细胞凋亡，且Hcy对内皮细胞损伤呈剂量依赖性。

2.1.2 减少NO生成 Hcy水平升高可导致超氧化阴离子及过氧化氢形成，从而降低NO水平；Hcy还可导致不对称二甲基精氨酸蓄积，与L－精氨酸竞争［14］而使内皮型一氧化氮合成酶（endothelial nitric oxide synthatase，eNOS）减少［15］，进而影响NO生成。

2.1.3 促进内皮细胞凋亡 既往研究证实，高同型半胱氨酸血症可通过激活caspase－1信号通路而导致内皮细胞功能紊乱及凋亡［16］、激活caspase－3信号通路相关的凋亡受体、激活Fas信号而下调Bcl－2表达［17］、激活p13k及其下游通路POK－Akt［15］而促进内皮细胞凋亡。瞬时受体电位通道香草醛类受体1型（TRPV1）又被称为辣椒素受体，近年来其在心血管代谢疾病中的作用逐渐受到临床重视。最新研究发现，高同型半胱氨酸血症可通过下调TRPV1蛋白表达而促进内皮细胞凋亡［17］。

2.1.4 影响内皮祖细胞功能 LAN等［18］研究结果显示，Hcy可通过活化血管内皮生长因子（VEGF）/p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、基质细胞衍生因子1（SDF－1）/趋化因子受体4（CXCR4）信号通路而影响内皮祖细胞迁徙及归巢，进而导致内皮祖细胞功能不全。

2.1.5 损伤线粒体、内质网 DONG等［19］研究结果显示，人脐静脉内皮细胞经高浓度Hcy处理后可发生浓度依赖性细胞损伤，表现为细胞活力降低及细胞凋亡；此外，Hcy还可导致细胞内铜浓度下降及其在细胞内再分配，导致铜依赖性线粒体酶细胞色素C氧化酶活力、铜伴侣蛋白水平下降及线粒体膜电位失衡，进而影响线粒体的完整性及功能。OUTINEN等［20］研究结果显示，Hcy可通过调控基因表达而引起内质网应激反应，从而引发内质网功能紊乱。

2.2 炎性反应 Hcy导致的氧化应激可引起级联式炎症反应，主要机制为Hcy通过激活NMDAR－ROS－细胞外信号调节激酶（ERK）1/2信号通路/p38－核因子κB（NF－κB）信号通路而刺激C反应蛋白生成［21］，通过激活单核细胞而导致促炎性细胞因子分泌，包括单核细胞引诱蛋白1、白介素8、NF－κB及细胞黏附分子等。此外，Hcy还可通过活化脾脏T淋巴细胞而增加促炎性细胞因子分泌及减少抗炎性细胞因子生成，进而促进早期动脉粥样硬化形成［22］。

2.3 血栓形成 Hcy可增强凝血因子Ⅴ、Ⅻ活性，减弱抗凝血酶及内皮细胞抗凝作用；诱导组织因子表达，通过组织因子旁路途径而启动凝血过程；刺激纤溶酶原激活物抑制剂基因表达，进而降低内皮细胞表面纤维蛋白溶解特性；抑制血栓调节蛋白表达，增加血栓素A2合成，进而增强血小板黏附性及聚集性［22］。

2.4 脂代谢紊乱 Hcy能加强LDL自身氧化修饰，而ox－LDL可影响凝血酶调节蛋白活性，导致动脉内皮细胞功能损伤；此外，其还可促进动脉壁脂质沉积及增加泡沫细胞［23］。杨涛等［24］研究结果显示，Hcy水平升高可影响血脂代谢，表现为LDL升高、高密度脂蛋白降低；同时Hcy还可导致糖、蛋白质代谢紊乱，表现为动脉壁糖蛋白分子纤维化结构改变，进而加速斑块钙化。

2.5 VSMCs过度增殖 VSMCs过度增殖可导致动脉粥样硬化性心血管疾病，而Hcy可导致VSMCs增殖，且呈浓度依赖性。ERK1/2、p38 MAPK是MAPK家族重要组成部分，与VSMCs增殖有关，Hcy可通过上调血管紧张素Ⅱ1型受体（AT－1R）而上调 ERK1/2、p38 MAPK表达［25］。OZER等［26］发现，Hcy可通过MAPK信号通路而诱导VSMCs DNA合成、增殖，进而参与冠状动脉粥样硬化发生发展。既往研究结果显示，Hcy可通过上调内皮素A、B受体表达及下调sirt1蛋白而导致细胞衰老，促使细胞功能障碍，表现为细胞应激障碍及迁移能力降低等［27-28］。纪昕等［29］发现，Hcy可上调VSMCs内小凹蛋白1（CAV1）表达、降低eNOS活性、抑制NO释放并活化PI3K/Akt信号通路，从而促进VSMCs迁移、增殖。此外，席锐等［30］发现，Hcy诱导的VSMCs增殖可能与癌基因c－myc调控分子生物学机制有关。

2.6 抑制血管再生 Hcy可下调血管内皮生长因子受体（VEGFR）、促血管新生蛋白因子表达，抑制VEGFR诱导的内皮细胞分化、迁移及血管再生［30］，可能是Hcy参与冠心病心力衰竭发生发展的机制之一。

3 小结

Hcy是动脉粥样硬化性心血管疾病的独立危险因素，但也有学者认为Hcy水平可能随心血管疾病发生和/或动脉粥样硬化出现而升高，或心血管疾病可能导致肾功能损伤，进而引起Hcy水平升高。PAN等［31］研究结果显示，高同型半胱氨酸血症是肾衰竭、肾移植患者发生心血管疾病的独立预测因子，与高同型半胱氨酸血症继发于肾功能不全正好相反。但Hcy水平是否在心血管疾病发生和/或动脉粥样硬化出现后才升高尚未明确，有待进一步研究证实。

维生素B6、维生素B12及叶酸是Hcy代谢途径中的重要辅助因子，故笔者认为可以通过补充B族维生素而降低Hcy水平，进而预防及延缓冠心病发生发展。一项前瞻性研究结果显示，日常补充复合维生素（主要是叶酸和维生素B6）可使不伴有心血管疾病或无糖尿病病史的女性发生冠心病的风险降低24%，提示摄入高于膳食推荐剂量的叶酸和维生素B6可能对女性冠心病一级预防具有重要作用［32］。但2016年一项Meta分析结果显示，叶酸补充疗法可使卒中发生风险降低10%、心血管疾病发生风险降低4%，对冠心病发生风险无明显影响［33］。因此，补充复合维生素是否能降低冠心病发生风险尚需严格的随机对照研究证实。同型半胱氨酸代谢酶（MTHFR）是Hcy代谢通路中的关键酶，MTHFR基因突变可引起MTHFR活性降低、Hcy代谢异常，因此MTHFR基因型不同人群心血管疾病发生风险可能不同。LI等［33］研究结果显示，Hcy下降幅度与MTHFR基因型有关，提示冠状动脉粥样硬化患者制定降Hcy治疗方案时应具有个体化差异。目前，有关MTHFR基因型与冠心病的关系研究报道较少，亟待进一步研究，以为冠心病的个体化治疗和预防提供科学证据。