温敏型鼻用原位凝胶的研究进展

袁振海，尚立霞，况成裕，张建强

（1. 山东省药学科学院 泰山学者重点实验室，山东 济南 250101；2. 山东省黏膜与皮肤给药技术重点实验室，山东 济南 250101）

鼻腔给药系统是指在鼻腔内使用，经鼻黏膜吸收而发挥局部或全身治疗作用的制剂。具有避免肝脏的首关效应和胃肠道的降解，提高药物的生物利用度，增加药物向脑内递释，提高脑部疾病的治疗效果等优势。

原位凝胶（in situ gel）是指以溶液状态给药后立即在用药部位发生相转变，形成的非化学交联的固体或半固体制剂，是一种对环境因素敏感的新型给药载体。具有使用方便、组织相容性和生物黏附力良好，与用药部位特别是黏膜组织亲和力强、滞留时间长、控制释药性能良好等优势。目前研究较为深入的主要有温度敏感、离子敏感和pH敏感3种类型，且以温度敏感原位凝胶的研究最为广泛和成熟。

本文按凝胶基质的来源分别对近年国内、外温度敏感型（简称温敏型）鼻用原位凝胶的研究情况进行综述，旨在为该制剂的进一步发展提供参考。

1 人工合成温敏型凝胶基质——泊洛沙姆

泊洛沙姆407有特殊的反向热胶凝性质，低温时为液体，温度上升达到临界胶束温度时，该化合物链上疏水性聚氧丙烯链脱水，形成以脱水聚氧丙烯链为内核、以水化膨胀的聚氧乙烯链为外壳的球形胶束；随着温度升高，胶束间的缠绕和堆砌加剧而发生胶凝，从而延长药物在鼻腔的滞留时间，因此在鼻用原位凝胶中得到广泛应用。

应用泊洛沙姆407，El-Setouhy等[1]将盐酸格拉司琼和酮咯酸氨丁三醇，Kumar等[2]将佐米曲坦和酮咯酸氨丁三醇，Li等[3]将酮咯酸氨丁三醇制成鼻用原位凝胶，研究结果显示鼻用原位凝胶避免了酮咯酸氨丁三醇对胃肠道的严重不良反应，避免了格拉司琼的首关效应，解决了佐米曲坦消除过快的问题，提高了药物的生物利用度且对鼻黏膜无损伤。

另外，近年诸多研究者分别将盐酸文拉法辛[4]、齐多夫定[5]、抗老年痴呆药他克林[6]、抗帕金森药盐酸罗匹尼罗[7]、劳拉西泮微球[8]、舒马普坦[9]、阿莫曲坦[10]、苯甲酸利扎曲坦[11]、氯雷他定的β-环糊精包合物[12]、盐酸非索非那定的羟丙基-β-环糊精包合物[13]、丹皮酚[14]等用泊洛沙姆制成温敏型鼻用原位凝胶。研究结果均显示温敏型鼻用原位凝胶相比溶液剂具有更高的黏附性和渗透性，延长了药物的释放，提高了药物的生物利用度。

陈溪等[15]将姜黄素，赵庆兰等[16]将银杏叶提取物采用泊洛沙姆制成鼻用原位凝胶，结果显示鼻用原位凝胶相比静脉注射给药提高了药物的脑靶向性。韩淑萍等[17]，黄秋艳等[18]分别以泊洛沙姆为基质材料，对灯盏花素、苍艾油包合物进行了温敏型鼻用原位凝胶的处方筛选研究，分别确定了两种药物的最佳工艺处方。

2 天然温敏型凝胶基质

2.1 无花果黏液（FCM）

FCM是一种从无花果中提取的纯天然黏膜黏附剂，目前我们尚未见国内有相关研究报道。Basu等[19]将盐酸咪达唑仑分别用0.5 %，1.0 %，1.5 %（w/v） FCM制成温敏型鼻用原位凝胶，发现含0.5 %FCM和0.5 %牛磺胆酸钠的鼻用原位凝胶具有良好的流变性、机械性、黏附性和药物释放度，且对鼻黏膜无损伤。兔体内实验表明使用FCM做黏附剂的原位凝胶比使用合成黏附剂的凝胶具有更高的绝对生物利用度。

2.2 木葡聚糖和巯基木葡聚糖

Mahajan等[20]用取自罗望子种子的木葡聚糖将盐酸昂丹司琼制成鼻用温敏型凝胶。该凝胶在34 ℃时5 h内的体外释放遵循higuchi动力学规律，药物可持续释放且对鼻黏膜无损伤。家兔试验表明生物利用度可达52.79 %，显著高于口服制剂的绝对生物利用度（28.64 %）。进一步将木葡聚糖与巯基乙酸进行酯化反应得到更高黏附性的巯基木葡聚糖[21]，发现其具有比木葡聚糖制得的昂丹司琼鼻用原位凝胶更高的生物黏附性和渗透性，且不影响凝胶的其他特性。

2.3 壳聚糖

壳聚糖，一种由甲壳素脱乙酰化形成的天然多糖衍生物，不但具有良好的黏附性，且具有优良的生物相容性和可降解性，已被广泛应用于鼻用原位凝胶。

Cho等[22]对盐酸非索非那定的温敏型鼻用原位凝胶进行了研究，发现壳聚糖的加入虽使胶凝温度略有升高，但增强了黏附力，从而延长了凝胶的体外释放时间，且随壳聚糖含量的增加，盐酸非索非那定的渗透性增强。家兔鼻腔给药试验表明，凝胶剂的血浆浓度明显高于溶液剂（P<0.05）。尤其含0.3 %壳聚糖的鼻用凝胶剂的生物利用度比溶液剂高出约18倍。Naik等[23]使用壳聚糖和甘油磷酸酯将多塞平制成温敏型凝胶，使其通过鼻腔给药将药物送达脑部。结果显示，该凝胶可在37 ℃迅速胶凝，冷却后恢复液态，具有良好的黏附性和极强的药物渗透性，延长了体外释放，且对鼻黏膜无毒性。李美燕等[24]也用不同浓度和配比的壳聚糖、β-甘油磷酸钠将氢溴酸东莨菪碱制备成不同pH的原位凝胶，结果发现2 %壳聚糖和56 %β-甘油磷酸钠体积比为6:1、pH 7.1时，原位凝胶黏度达5 Pa·s，初始胶凝温度为34 ℃，随着温度的升高、壳聚糖质量浓度的增加、β-甘油磷酸钠含量的增加、pH的升高（由6.5升至7.2），凝胶化时间缩短；以此为基质的氢溴酸东莨菪碱凝胶中药物10 h累积释放度为71 %，释放曲线符合一级动力学方程。

3 半合成温敏型凝胶基质

由于壳聚糖在中性和碱性pH时水溶性降低，从而限制了其作为吸收促进剂在药剂学中的应用，为解决此问题人们合成出了一系列易溶的壳聚糖衍生物[如三甲基壳聚糖（TMC）]。而不同平均分子量和季铵化程度的TMC在与聚乙二醇（PEG）和甘油组成处方时显示出不同的温敏性，其中低季铵化和中等分子量的TMC制成的亲水性凝胶在32.5 ℃时7 min内即可完成溶胶-凝胶转变，具有极佳的流变性和黏附性[25]。

Nazar等[26]用TMC制备了胰岛素鼻用原位凝胶。体外试验显示在溶胶-胶凝转变的时间（8 min）内，胰岛素释放了约7%，当胶凝完成后，剩余药物的释放将遵循一级动力学规律持续至少60 min，可在大约24 h内控制大鼠血糖，且对鼻黏膜无毒性。Wu等[27]也用TMC、PEG和少量甘油制备了胰岛素鼻用原位凝胶，结果显示给药后在至少4～5 h内可明显降低血糖40 %～50 %，且无毒性。何文等[28]对天麻素鼻用原位凝胶的基质进行优选，确定了TMC-P407-P188-卡波姆为天麻素鼻用原位凝胶的最佳基质，该基质中TMC可提高亲水性药物的吸收，合并应用P188与卡波姆解决了单纯使用P407会导致溶液胶凝温度较低的问题，显示出较好的鼻腔胶凝性质；而且该基质可避免像TMC-PEG 4000-甘油磷酸钠基质在加入天麻素后导致其在鼻腔温度下无法胶凝的问题。

4 问题和展望

4.1 国内、外鼻用原位凝胶的应用与发展

越来越多的研究表明鼻用原位凝胶结合了原位凝胶制剂和鼻腔给药途径双重优势[29]，可望广泛应用于脑部疾病如阿尔茨海默病、帕金森氏病、脑部肿瘤、AIDS等[30]，达到通过鼻-脑途径增强中枢神经系统药物的生物利用度，迅速起效及减少毒副作用的目的。除文中涉及的部分研究外，目前国外已有成熟产品问世，如以果胶为基质的枸橼酸芬太尼鼻喷雾剂—PecFent®，已分别于2009年和2011年在欧洲和美国上市，用于治疗癌症爆发痛；一种以芦荟多糖衍生物为基质的H5N1鼻用流感疫苗—GelVac®已经FDA批准正在进行I期临床试验。此外，因鼻腔可引起强烈的全身和局部免疫反应，在国外将抗原制成鼻用原位凝胶也已成为一种很有前景的疫苗研发方向。

近年，国内对鼻用原位凝胶（包括温敏型）的研究日益增多，但相比国外仍处于起步阶段，不仅存在“突释”、高分子材料的刺激性、安全性等共性问题外，还存在一系列其他问题，如相关研究报道多为处方筛选及质量控制方面，少见药理、药动学及临床应用方面的研究；制剂的制备方法及质量控制缺乏严格、统一的标准，制备工艺多样化，质量可控性较差；凝胶基质材料种类少，不能满足日益多样化的临床需求。

4.2 中药鼻用原位凝胶的应用与发展

原位凝胶也可直接作为中药传递系统的载体，或者与其他技术如脂质体、包合物、微囊、微球、纳米粒等相结合，制成混合载体，使所得药物传递系统结合两种给药系统的优点，作为我国中药制剂的一个新的研究方向，进一步提升药物的缓释性、稳定性及靶向性等。

随着国内生物技术及药学的迅速发展，原位凝胶在中药制剂领域的研究报道也逐渐增多，但鼻用原位凝胶的研究仍然极少，仅有如姜黄素、银杏叶提取物、灯盏花素、苍艾油包合物、天麻素、氢溴酸东莨菪碱、柴胡挥发油等少量研究报道，且多为中药单体成分的研究，对单一药材提取物及复方中药的研究较少。此外除具有上述化药共性问题外，中药成分复杂，对凝胶基质的胶溶温度及稳定性有何影响，加入凝胶基质后成分多样化，对药物的有效性、安全性及鼻黏膜毒性等有何影响均需进一步深入研究考察，因此鼻用原位凝胶在中药方面虽有良好的发展前景，亦有极大的研究难度。

4.3 开发长效生物黏附剂的必要性

鼻用原位凝胶已成为一种新型的给药系统，当高分子材料接触到生物刺激时经历一个溶胶-胶凝的转变，从而延长了药物在鼻腔的停留时间、增加了药物的吸收，但鼻纤毛的清除速率（约4～6 mm/min）、鼻特异酶的活性和鼻黏液的高周转率（安静状态下75～150 ml/日）仍是鼻腔给药发展的3大障碍。因此，开发可调节黏附性能的长效生物黏附剂是目前亟待解决的问题。

综上所述，温敏型鼻用原位凝胶具有广阔的市场前景及学术价值，我们需要引进先进的现代药剂学理论和技术，深入研究基本的理论和制备工艺，并开发新型辅料，加快相关制剂的药理研究及临床应用观察，以促进温敏型鼻用原位凝胶早日在临床上发挥作用。