刘 喆 赵闻雨 综述 朱有华 曾 力 审校
慢性肾脏病(CKD)的儿童常有生长发育障碍,影响患儿的生理和心理发育。肾脏移植是治疗儿童终末期肾病(ESRD)的最有效替代方法,与透析相比,儿童肾移植不仅可以获得长期存活,其生长发育和认知能力也得到显著改善,从而最大程度地恢复患儿正常的学习和生活。
生长发育迟缓是CKD患儿常见的并发症,主要原因有肾性骨病、贫血、钙磷及水电解质代谢障碍、激素应答水平异常和术后激素治疗等。其严重程度与肾病的发病年龄密切相关,发病年龄越小,生长迟缓越严重。肾移植后患儿的生长发育情况会获得不同程度改善,与移植年龄、移植物功能、糖皮质激素和生长激素的使用有关。因此,生长发育的好坏对于肾移植患儿的生理和心理成长都至关重要。
身高低于同龄儿童2个标准差,或低于平均身高2.5%,即被认为生长发育障碍。这是一个统计学定义,还需要参考各种族的生长曲线表综合评估。2006年的北美儿童肾脏病实验和相关研究(NAPRTCS)的统计数据表明,CKD儿童在开始透析时,其身高较正常儿童要低1.61~1.78个标准差。特别是1岁以下和GFR低于正常15%的儿童,身高发育严重受损,且透析并不能改变其生长发育[1]。
儿童肾移植受者生长发育的评估主要包括身高、体重、体脂指数(3岁以下儿童测量头围)等。建议3岁以下儿童每三个月测量一次,3岁以上每6个月测量一次。患儿的最终身高可通过Tanner法计算[2]。Hermanussen等[3]提出的标准差法(Standard deviation score,SDS)目前也被广泛采用,也可用年龄身高Z评分(height-for-age z-score,HAZ)进行评价,HAZ =(实测身高-同年龄性别的标准身高)/标准差,身高标准参照WHO2007生长曲线,HAZ<-2为生长迟缓。以每年HAZ增值(ΔHAZ)表示生长速率,ΔHAZ>0.5为追赶性生长。
新近有研究用骨矿物质测量的方法对儿童的生长发育进行测评,对于长期身高、体内矿物质的平衡和骨皮质、小梁的分布有着较好的评价效果。双能X线骨密度检测(DXL)是在骨矿物质测量中使用最多的方法,经过计算机处理,通过能量减影消除软组织对骨密度测量的影响。DXL是美国食品及药品管理局(FDA)通过的唯一可以用来测量骨密度和监控骨密度变化的仪器,同时被世界卫生组织称为骨密度测量的“金标准”。
资料显示,30%~60%的CKD患儿存在生长发育障碍[3]。美国肾脏数据系统(USRDS)数据表明,ESRD患儿生长发育障碍的比率明显高于正常儿童[4]。此外, NAPRTCS的报告也显示,ESRD患儿在接受肾脏移植前其生长发育水平较正常儿童低1.61~1.78标准身高差[1]。长期研究发现,儿童肾脏移植受者的最终身高与其婚姻状况、接受教育程度和收入水平存在统计学意义[5-6],但是长期的肾脏替代治疗并不能有效改善生长发育的滞后,因此,ESRD患儿一方面应尽可能早接受肾脏移植,另一方面应加强围手术期维护,减缓生长发育障碍程度。引起ESRD患儿生长发育障碍的原因是多因素的,主要与肾脏原发病及其并发症和激素的调节有关。
肾脏原发疾病及其并发症肾脏原发疾病可导致水电解质紊乱、水钠潴留,严重者引起体内代谢性酸中毒,造成内环境紊乱。另外,CKD导致的进行性厌食、蛋白质合成减少及分解代谢增加,不能保证患儿健康生长所需要的能量。研究发现,CKD患儿需要每天补充正常儿童摄入量的80%,才可满足其生长的需要[7]。此外,当肾小球滤过率(GFR)低于正常的50%时,随着体内摄入蛋白的增加,极易出现代谢性酸中毒,从而抑制生长激素(GH)分泌、GH受体和胰岛素样生长因子1(IGF-1)基因表达,降低血清IGF-1水平,减慢生长速度。随着肾脏病变进展,促红细胞生成素产生显著降低,随之导致慢性肾性贫血,进而通过多重机制引起生长障碍,如低氧抑制生长板软骨细胞,间接造成食欲不振、感染、心血管疾病等,均可加重生长发育障碍。CKD都伴随有钙磷代谢异常的问题,主要表现为甲状旁腺激素(PTH)分泌异常。PTH过多会引起生长板结构破坏、长骨干骺端骨折和骨骺错位,而低剂量的PTH则促进生长板中维生素D受体表达增加和加速局部合成IGF-1,从而刺激局部增生和分化生长板软骨细胞。研究表明,将PTH控制在110~250 pg/ml是相对合适的[8]。
GH-IGF轴异常GH是儿童生长发育的关键因素,由垂体前叶分泌促进和抑制GH释放激素调节,直接作用于细胞发挥生物效应,并通过释放IGF促进生长。人体内主要有2种IGF,即IGF-1和IGF-2。GH和IGF-1的浓度可负反馈调节垂体释放GH,夜间入睡后分泌较多,白天空腹时和运动后偶见分泌高峰,儿童每日GH的分泌量远超成人,在青春期分泌量更高[8]。GH信号通路主要是通过JK和STAT通路发挥作用。GH与其受体结合后,激活JAK-2,反向刺激络氨酸激酶,通过STAT1、STAT3和STAT5的磷酸化形成进入细胞核的二聚体,进而激活IGF-1和细胞因子信号转导抑制因子(SOCSs),由SOCSs的去磷酸化对GH产生负反馈调节[9-10]。肾脏是GH的主要降解清除器官,而CKD导致血清GH浓度增高,而在前青春期CKD的患儿中,虽然血清GH浓度高于正常值,却并未促进生长,即产生GH抵抗。此外,CKD会降低GH-JAK-2的表达,使得SOCSs-2、SOCSs-3表达上调,从而抑制GH的信号通路[10]。另外,Powell等[11]研究表明,IGF结合蛋白(IGFBP)也因为GFR降低而在血清蓄积,在健康儿童中,IGFBP含量仅超过IGF含量的25%,CKD患儿该数据达到150%,显著减少了IGF的生物利用率。根据氨基酸序列IGFBP分为6种,其中IGFBP-1、2、6的增加抑制了IGF依赖性软骨细胞的生长,是造成生长发育障碍和GH治疗无效的主要原因。
年龄根据2006年NAPRTCS的报告,仅在婴幼儿和学龄前肾移植患儿(2~5岁)移植术后2年内出现追赶性生长,特别是在学龄前儿童中,移植前所有生长发育延迟现象,都在移植术后得到改善。学龄儿童(6~12岁)和青少年移植术后身高未发生明显改善,也无严重的生长障碍。但是,学龄前儿童受者的生长减速期较长,因此,青春期开始的年龄和骨龄也要相对延迟。这就意味着,由于身高发育潜力减弱,生长发育的时间会持续更久,然而最终身高并不令人满意。因此,追赶性生长一直以来都认为局限于5岁以下儿童。也有研究发现[12],在青春期前(6~10岁)的儿童受者中,也同样出现了追赶性生长,研究者认为这与青春期前的生理性生长和激素减量有关。同样,对于10岁以上的儿童受者,在移植术后并未出现追赶性生长。
移植肾功能移植物功能是影响术后儿童生长发育的重要因素。NAPRTCS的研究显示,GFR降低是儿童受者最终身高的独立预测因素[13-14]。研究表明,GFR<40~50 ml/(min·1.73m2),对于术后长期身高增长有负面影响。同时,肌酐每上升1.0 mg/dl,儿童受者的最终身高降低0.15 cm。Nissel等[15]发现,学龄前儿童的追赶性生长和患儿的最终身高与其GFR具有相关性。肾脏功能良好对于患儿身高的增长至关重要,较好的肾脏功能可以维持水电解质平衡、纠正酸中毒、保持内环境相对稳定,充分改善患儿的生长条件,同时提供以优质蛋白为主的营养支持,对于成长至关重要。因此,术后维持良好的肾脏功能,减少排斥反应的发生率,可较好地促进患儿的生长发育。
激素治疗糖皮质激素一直是儿童肾脏移植免疫抑制方案中不可或缺的一部分,不可避免地对儿童生长发育带来了不利影响。儿童长时间使用糖皮质激素,极易引起高血压、糖尿病、高脂血症和肥胖,一方面糖皮质激素可影响下丘脑-垂体激素释放轴,导致GH受体下调、IGF-1合成障碍;另一方面,长期应用激素抑制了软骨细胞生长、减少了骨质形成和软骨内骨化作用,使得骨骼发育迟缓。一项在儿童肝移植和肾移植受者体内的激素药理学研究表明,激素的血清浓度-时间曲线下的面积,与患儿的生长发育存在一定相关性。近年来,随着他克莫司和霉酚酸类免疫抑制药物的广泛应用,使移植早期糖皮质激素类药物的撤除成为可能。尽管一些研究认为早期撤除激素会导致急性排斥反应发生率和移植物延迟恢复率增高[16],但更多的研究结果显示,在目前三联免疫抑制方案中,早期撤除激素可有效地促进儿童生长[17-18]。KDIGO指南中指出,在移植术后1周内撤除激素,可在不改变移植物存活率的情况下将不良反应降至最低[19]。Grenda等[20]对儿童移植术后早期撤除激素的Meta分析也指出,激素撤除在肾移植患者中是成功、有效的。另外,Delucchi等[18]的研究也发现,在青春期早期和青春期肾移植患儿中,移植术后5年内早期撤除激素,能明显改善患儿的生长发育。同时,除了能取得生长获益外,激素撤除还可改善患儿血脂和四肢、躯干的体脂分布。而一种来自于氢化可的松的合成糖皮质激素——地夫可特,不仅有着优异的免疫抑制效果,同时也不影响生长发育,但是对于它的应用目前尚缺乏足够的数据。儿童肾脏移植术后是否采用低剂量的糖皮质激素以及是否应该早期撤除,目前尚有争议,还需要更多的数据和研究来证实。我中心对于儿童肾脏移植的免疫抑制治疗采用的是早期撤除激素方案,目前术后的急性排斥反应发生率、移植物存活率以及术后5年的生长发育都取得较好结果,但对于术后的长期效果还有待进一步观察研究。
重组人生长激素(rhGH) 除了糖皮质激素治疗,移植术后rhGH的应用也是改善患儿生长发育的一项重要措施。rhGH的应用指征主要有:(1)因糖皮质激素治疗引起的GH分泌不足;(2)GH分泌正常,但IGF受体活性降低。国外一些关于rhGH的研究表明[21-22],在术后使用GH药物治疗,儿童身高发育的效果要好于未使用组。然而一项来源于NAPRTCS的术后长期研究表明,小于10岁的儿童受者中,不使用rhGH的儿童最终身高要优于使用rhGH组的儿童[23]。因此,对于术后是否应该使用rhGH治疗生长发育缺陷,国际上尚无统一标准,然而有研究显示在接受rhGH治疗的儿童中,会出现急性排斥反应发生率升高和肾脏功能受损的情况,但目前尚无足够的临床证据[24-25]。此外,使用rhGH治疗易引发恶性肿瘤,特别是移植术后淋巴细胞增生性疾病[26]。Tydén等[27]曾报道2例使用rhGH治疗的患者发生肾脏肿瘤的案例,但这些个案尚不足以证实rhGH的使用与肾脏肿瘤的发生有相关性。
目前北美和欧洲的药物管理部门尚未批准儿童肾移植受者使用rhGH,对于该药应用尚无公认的指南。此外,美国内分泌医师协会也并不推荐使用rhGH。但是KDIGO指南推荐移植术后使用rhGH治疗,其推荐剂量是0.05 mg/(kg·d)[19]。
小结:儿童生长发育受遗传、营养、吸收、内环境等多因素综合影响,CKD导致的身材矮小会对患儿的生理、心理造成不利影响,甚至导致成年后教育水平低、就业机会少、结婚率低、社会机遇少等系列社会问题。肾脏原发病带来的内环境紊乱、代谢性骨病伴随的骨质发育不良和激素轴异常导致的生长因子障碍是影响CKD儿童生长发育的主要原因。尽早实施移植手术可避免长期透析的系列并发症;术后维持良好的肾功能、预防和避免排斥反应,对于术后生长发育的改善也至关重要;此外,早期快速撤除糖皮质激素、合理把握生长刺激因子的应用指征,也有促生长发育作用。适当补充铁、锌和维生素,合理营养干预、全面均衡饮食,可最大程度发挥生长潜能,提高患儿生存质量。