重视抗肿瘤生物制剂的肾毒性

程 震

生物制剂是用生物技术手段合成的，具有生物活性的药剂。近年抗肿瘤生物制剂的新药研发迅猛，给患者带来更好的疗效和更多的选择，但也可能对各器官(包括肾脏)造成一定影响。很多肾脏科医师对这些药物的肾损害不熟悉，肿瘤科医师对此也颇感棘手。2012年美国肾脏病学会提出肿瘤肾脏病学概念，指出随着人口老龄化、肿瘤治疗手段的革新，肿瘤患者日渐增多，其肾脏问题也越来越突出，应当划分出这一交叉学科，鼓励肾脏科医师和肿瘤科医师相互学习，相互借鉴，更好地诊治此类患者，其中抗肿瘤生物制剂的肾毒性被单列为一个会议主题。肾脏科医师应当了解此类病变的预防、临床表现及处理方法。

血管内皮生长因子(VEGF)拮抗剂

众所周知，实体肿瘤的特征是生长迅速，血供丰富。因此通过阻断血供来治疗实体肿瘤是一种可行的疗法。抗血管生成主要的靶点是VEGF、VEGF受体(VEGFR)及其下游途径。FDA目前批准的药物主要有VEGF拮抗剂如贝伐单抗、舒尼替尼，多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI，靶向作用于VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3)，以及VEGFR抑制剂如西妥昔单抗，厄洛替尼，吉非替尼(表1)。抗血管生成疗法已经成为转移性肾细胞癌的首选疗法，后者约占新发肿瘤的2.5%。在其他一些转移、复发难治性肿瘤中，抗血管生成药物也发挥着重要的作用。

表1 抗肿瘤生物制剂的肾脏毒性

AKI：急性肾损伤;CKD：慢性肾脏病;TMA：血栓性微血管病;AIN:急性间质性肾炎;PD-1:程序性细胞死亡蛋白1;PD-L1:PD-1配体

VEGF拮抗剂可导致高血压、蛋白尿和血栓性微血管病(TMA)。该药通过阻断一氧化氮、调节内皮素、减少毛细血管血供等机制导致高血压。19%～24%的患者接受这些药物治疗后会出现高血压，新研发的此类药物高血压发生率更高。通常在数天或数月后出现高血压，停药后迅速恢复。血压升高者提示VEGF阻断有效，预示抗肿瘤疗效较好。因此单纯高血压时无需停药，只需服药控制好血压。VEGF也是肾小球滤过屏障的关键分子，正常情况下，肾小球上皮细胞(足细胞)表达VEGF，后者作用于内皮细胞，维护肾小球滤过屏障。动物实验表明，阻断VEGF后可导致内皮细胞损伤，激活凝血途径，导致肾小球滤过屏障受损，出现蛋白尿和TMA。12 268例接受贝伐单抗治疗的患者中，13.3%出现蛋白尿，2.2%患者尿蛋白超过3.5 g/d。肾活检以TMA最常见，表现为内皮细胞增生，局灶性足突融合，毛细血管袢双轨形成和系膜溶解。免疫荧光无明显免疫复合物沉积。严重者可见小血管内血栓形成。然而，也有报道使用贝伐单抗后出现免疫复合物介导的肾小球肾炎。我们也诊断过一例贝伐单抗导致TMA合并免疫复合物沉积的膜增生肾炎患者，停药3月后尿蛋白部分缓解，水肿消失。老年患者、容量不足、长时间、大剂量用药、既往有慢性肾病基础、合并其他肾毒性药物时，肾损害发生率更高。使用此类药物需定期检查尿常规、血压、肝肾功能，出现蛋白尿需减量，出现肾病综合征或者肾功能不全者需及时停药。

表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂常导致低镁血症和低钾血症。EGFR单克隆抗体包括西妥昔单抗和帕尼单抗。小分子EGFR抑制剂包括吉非替尼和厄洛替尼。EGFR调节肾脏镁的重吸收。患者使用这些药物发生低镁血症的概率约为17%。镁重吸收发生在远曲小管。EGFR在远端小管基膜上的表达，EGFR依赖TRPM6通道介导镁重吸收。抗EGFR抗体阻断EGF和其受体的结合，从而减少TRPM6通道对镁的重吸收，导致低镁血症。与小分子抑制剂相比，抗EGFR单抗诱导的低镁血症更为常见。出现低镁血症说明EGFR阻断有效，预示更好的抗肿瘤疗效，但患者需要及时补镁，否则可出现乏力、肌痛等不适。因此使用这些药物的患者应当每2～4周复查血镁血钾浓度。必要时补充镁和钾。笔者曾收治一例克罗恩病患者，本身肠道消化吸收功能较差，在使用EGFR单抗后出现严重低镁血症，导致明显的乏力和肌肉抽搐，因此，对肠道吸收功能不佳的患者，更应当注意及时静脉补镁补钾。

程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)及其配体(PD-L1)抑制剂

在肿瘤的发生、发展过程中,免疫逃逸起着重要作用。免疫细胞可以识别肿瘤相关抗原,杀灭肿瘤细胞，而肿瘤细胞也不断变异，表达或者激活各种免疫抑制分子,形成免疫逃逸，在这一过程中,免疫检查点起到了关键作用。肿瘤细胞表达PD-L1，可以和T细胞表面的PD-1结合，抑制T淋巴细胞的抗肿瘤免疫反应。阻断该靶点可以增强机体的抗肿瘤免疫反应，减少免疫耐受和免疫逃逸，但也有诱发药物过敏的风险。已上市的尼伏单抗(nivolumab)和潘利珠单抗(pembrolizumab)属于PD-1抑制剂，主要用于黑素瘤和非小细胞肺癌的治疗。PD-L1抑制剂阿替珠单抗(atezolizumab)、度伐单抗(durvalumab)和阿维单抗(avelumab)已被批准用于治疗泌尿系统上皮癌。临床试验数据显示，0.4%～3%的患者可出现肾脏损伤。近年来，已有多篇此类药物导致急性间质性肾炎的报告。2016年Cortazar等在《国际肾脏病杂志》发表文章，报告了13例患者使用此类药物出现急性间质性肾炎。多数患者之前曾长期使用质子泵抑制剂或解热镇痛药，但并无肾损，使用PD-1单抗后3月左右(半月至8月)发现肾脏损害，表现为白细胞尿、低分子蛋白尿，急性肾损伤，肾活检提示急性间质性肾炎，部分患者可见间质肉芽肿，一例患者出现TMA。停药和激素治疗后肾功能可改善。因此，此类药物可诱发间质性肾炎，用药期间应密切监测肾功能，eGFR和肾小管功能，必要时停用PD-1抑制剂和其他可疑过敏的药物，加用激素治疗。