血清25羟基维生素D与糖尿病关系的研究进展

黎 源，杨 帆，蒋晓岚，雷传芬，李双庆△

(1.四川大学华西医院 a.全科医学科，b.病理科，四川 成都 610041；2.四川省医学科学院·四川省人民医院全科医学中心，四川 成都 610072)

糖尿病(diabetes mellitus，DM)主要包括1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)，因其日益增长的发病率、慢性病程、多并发症和巨大的医疗花费，其早期预防和治疗显得尤为重要。维生素D(vitamin D，VitD)是一种脂溶性维生素，其主要通过钙磷代谢参与机体的骨骼发育。近年来，人们发现VitD[1，2]不仅与骨骼生长发育有关，也与自身免疫性疾病[3]、代谢性疾病[4，5]、心血管疾病[6]、精神疾病[7]等许多骨骼外疾病具有密切关系。随着研究的深入，机体25羟基维生素D[25-hydroxyvitamin D，25(OH)D]的水平在T1DM、T2DM和糖尿病并发症等发生、发展中的作用正受到越来越多的重视。本文结合相关参考文献，就血清25(OH)D与DM及其相关并发症的研究进展做一综述。

1 25(OH)D的概况

25(OH)D是由VitD在肝脏中经25-羟化酶的作用形成，其半衰期长达数十天，是VitD在机体内的主要存在形式。根据国内外新近指南共识的推荐意见[8，9]，临床上以血清25(OH)D的水平来评价机体VitD的营养状态，当血清25(OH)D<30 nmol/L为VitD缺乏，30～50 nmol/L为不足，50～75 nmol/L为适宜水平，而当血清25(OH)D超过250 nmol/L常常引起VitD中毒。25(OH)D在肾脏近端小管的线粒体进一步羟化成具有活性的1，25-二羟基维生素D3[1，25-dihydroxyvitamin D3，1，25(OH)2D3]，进而与广泛分布于胰腺、血管、消化道等机体各组织的VitD受体结合而发挥钙磷代谢、免疫调节、抗炎、抗肿瘤等生理作用[10]。现有研究[5，11～13]表明糖尿病患者体内血清25(OH)D常常缺乏，而血清25(OH)D的水平与T1DM、T2DM和糖尿病发病风险可能呈反向关系。

2 25(OH)D与T1DM

T1DM以前又称胰岛素依赖型糖尿病(insulin-dependent diabetes mellitus)，现有研究证明其是由胰岛产胰岛素β细胞的自身免疫破坏所引起[14]。Ponsonby等[5]研究显示VitD能够通过抑制树突状细胞(dendritic cells，DC)的成熟，参与免疫调节，减少免疫系统的激活，而当机体25(OH)D 水平低下时患者发生T1DM等自身免疫性疾病的患病风险可能增加。欧洲一项多中心病例对照研究通过对数个欧洲国家的研究显示，当孕产妇围产期补充VitD时，其子女发生T1DM的概率较未补充孕妇的子女明显下降，同时动物实验证实VitD可以通过对免疫抑制发挥免疫调节作用而减少T1DM等自身免疫性疾病发病率[15]。进一步的meta分析证实与未补充VitD的婴儿相比，补充VitD的婴儿患T1DM的风险显著降低[16]。一项对于卡塔尔儿童的研究显示，T1DM患儿血清25(OH)D含量与健康患儿相比明显降低，提示血清25(OH)D水平与T1DM的发病具有相关性[17]。一项[18]纳入23项临床研究共1900名儿童或青少年以及3494名成年人的meta分析显示，在儿童或青少年组中，T1DM患者血清25(OH)D为5.69 ng/ml，明显低于健康对照(P< 0.0001)；而在成年人组中，T1DM患者血清25(OH)D为2.61 ng/ml，明显低于健康对照组(P= 0.0005)。在一项病例对照研究[12]中，研究者通过免疫放射法对挪威29072名妇女研究发现孕期血清25(OH)D水平较低的女性，其子女较正常妇女子女发生T1DM风险高于2倍。上述研究显示血清25(OH)D水平与患者发生T1DM风险有直接的关系，VitD缺乏是T1DM发病的高危因素，当孕妇补充VitD时其子女发生T1DM的风险降低，其原因可能是VitD对机体的免疫调节作用，进而影响T1DM的发病。

3 25(OH)D与T2DM

现有研究[6，13，19～21]显示VitD能够促进胰岛β细胞分泌胰岛素、改善胰岛素抵抗，T2DM患者体内普遍缺乏VitD，血清25(OH)D水平会影响T2DM患者空腹血糖、餐后血糖和糖化血红蛋白等指标，而血清25(OH)D水平下降可能会增加T2DM的发病率。Mirhosseini等[22]在一项meta分析研究中，通过对24个随机对照试验共1528例T2DM患者的分析显示，当患者补充VitD，随着血清25(OH)D水平的升高，患者糖化血红蛋白、空腹血糖、胰岛素抵抗指数均明显下降，差异有统计学意义。Song等[13]在一项meta分析研究中纳入21项前瞻性队列研究，使用线性回归趋势研究血清25(OH)D与T2DM的关系，相关结果显示血清25(OH)D每增加10 nmol/L，T2DM的发病风险下降约4%(P< 0.0001)，提示血清25(OH)D水平与T2DM发病率呈反向趋势。Mitri等[23]通过对 8个观察队列研究的meta分析中发现，血清25(OH)D>25 ng/ml人群患T2DM的风险相比血清25(OH)D<14 ng/ml人群低43%，提示血清25(OH)D缺乏可能是T2DM发病的危险因素。McDonnell等[24]通过对美国GRH和NHANES两个步兵大队的研究发现，GRH步兵大队共4933人，他们血清25(OH)D的中值为41 ng/ml，而NHANES步兵队共4078人，血清25(OH)D的中值为22 ng/ml，两者血清25(OH)D的中值具有差异性和可比性(P< 0.0001)，经过随访观察发现GRH步兵大队2型糖尿病年发病率为3.7‰，而NHANES步兵大队为9.3‰，两者发病率具有可比性，显示血清25(OH)D是T2DM发病的危险因素。虽然大量研究显示血清25(OH)D缺乏与T2DM的发病具有相关性，但目前仍缺乏相应的大样本、随机、对照的临床试验来进一步证明。

4 25(OH)D与糖尿病并发症

4.125(OH)D与糖尿病视网膜病变(diabeticretinopathy，DR) Luo等[25]在一项研究VitD缺乏与T2DM患者发生DR的Meta分析中，共15项观察性研究17664名受试者被纳入，经过分析发现当T2DM患者血清25(OH)D<20 ng/ml时，患者发生DR的风险明显增高，提示血清25(OH)D缺乏是T2DM患者发生视网膜病变的危险因素。但目前对于血清25(OH)D水平与DR的关系仍存在争议。Shimo等[26]通过对日本75例诊断明确的T1DM患者血液检查发现，有视网膜病变患者血清的25(OH)D水平明显低于没有视网膜病变的患者，结果具有可比性，提示VitD缺乏与T1DM患者发生视网膜病变具有相关性。但Engelen等[27]在欧洲进行的一项前瞻性研究显示，血清25(OH)D缺乏与DR之间无明显的相关性。Bowie等在一项回顾性研究中，通过对467例DR的进行回归分析，结果同样显示血清25(OH)D水平与DR之间没有相关性。

4.225(OH)D与糖尿病肾病(diabeticnephropathy，DN) Xiao等[28]通过对240例DN患者和60名健康患者的研究发现，血清25(OH)D缺乏在DN患者中普遍存在，随着DN的严重程度的增加血清25(OH)D下降的更明显。Fernández等[29]研究显示血清25(OH)D是DN的一个独立危险因素。Derakhshanian等[30]进行的一项关VitD和DN关系的meta分析，研究共纳入37919例DN患者，结果显示血清25(OH)D缺乏的DM患者更易发生DN，但没有进一步的证据表明对于DM的患者补充VitD能减少DN的发生。

4.325(OH)D与糖尿病神经病变Lv等[31]进行了一项关于血清25(OH)D水平与糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)meta分析，研究共纳入6项研究共1484例T2DM患者，结果提示DPN患者与无DPN的患者相比血清25(OH)D明显缺乏(P< 0.00001)；VitD缺乏的T2DM患者较不缺乏的患者发生DPN的风险会增加(P< 0.00001)；文章结论提出血清25(OH)D缺乏与DPN相关。最近Yang等[32]研究了血清25(OH)D水平与T2DM的老年DPN的关系，共纳入80例SDPN患者和80例非DPN患者，通过研究发现DPN组患者血清25(OH)D明显低于非DPN组，而DPN组25(OH)D缺乏的发生率明显高于非DPN组，同时研究显示血清25(OH)D水平与T2DM患者病程、糖化血红蛋白、低密度脂蛋白和总胆固醇呈反向关系(P< 0.05)，最终提示血清25(OH)D水平与糖尿病发生DPN呈反向关系。以上研究显示25(OH)D 与DPN之间具有相关性，当血清25(OH)D水平低下时患者更易发生DPN。

5 结语

VitD是维持机体必需的营养物质，血清25(OH)D水平能很好地反应VitD的营养状态。通过已有研究我们可以发现DM患者血清25(OH)D水平普遍偏低，血清25(OH)D缺乏可能会增加T1DM、T2DM和糖尿病并发症的患病风险。目前对于补充VitD对防治DM及其并发症是否有利还需要更多的临床研究来支持。相信随着相关研究的逐渐深入，有关糖尿病的早期防治会取得更多的进展。