多西紫杉醇联合表阿霉素序贯化疗治疗三阴性乳腺癌的效果观察

王薇，别克扎提·再孜提汉，周静，于亮

(新疆医科大学第四附属医院自治区中医医院，乌鲁木齐830000)

三阴性乳腺癌(TNBC)占所有类型乳腺癌的10%～20%，其病理特点为癌组织雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和原癌基因Her-2均为阴性[1]。TNBC患者5年生存率低于15%，部分原因为TNBC患者无法通过内分泌及Her-2靶向治疗获益[2]。化疗是目前改善TNBC患者预后的主要方法，临床以紫杉醇类及蒽环类药物应用最广泛。多数学者推荐紫杉醇类与蒽环类药物联合应用作为治疗TNBC的一线方案，但联合用药患者不良反应重、耐受性差。近年来有报道，TNBC患者接受紫杉醇类与蒽环类药物序贯治疗可获得两药联合应用同样的化疗效果，并提出序贯治疗可作为TNBC治疗的优先选择之一，但序贯疗法尚未在临床广泛应用[3]。本研究探讨多西紫杉醇联合蒽环类药物表阿霉素序贯化疗对TNBC患者的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2012年5月～2014年8月我院收治的女性TNBC患者136例，年龄18～50(32.18±11.34)岁，Ⅰ期18例、Ⅱ期74例、Ⅲ期44例，淋巴结转移74例、无淋巴结转移62例，肿瘤最大直径1～8(4.92±2.04)cm。纳入标准：符合《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》[4]中关于TNBC的诊断标准；年龄18～50岁；有明确病灶并实施手术治疗；TNM为Ⅰ～Ⅲ期；预计生存期≥3个月；浸润性癌；美国东部肿瘤协作组体力状况评分≥2分；单侧乳腺癌；规律治疗；签署知情同意书。排除标准：有放化疗史；对本研究药物过敏；除TNBC外，存在其他部位原发肿瘤病灶；化疗前经影像学检查显示无远处转移；Kamofaky评分<70分。将136例患者随机分为联合组和序贯组，每组68例。两组年龄、临床分期等基本资料均具有可比性。

1.2 治疗方法 联合组39例行乳腺癌改良根治术、29例行保乳手术，序贯组37例行乳腺癌改良根治术、31例实施保乳手术。两组术后均给予规律化疗。联合组：表阿霉素75 mg/m2(第1～2天，静滴)+多西紫杉醇75 mg/m2(第3天，静滴)；3周为一周期，共6个周期。序贯组：表阿霉素75 mg/m2(第1～2天，静滴)，前4个周期；多西紫杉醇100 mg/m2(第1天，静滴)，后4个周期；3周为一周期，共8个周期。两组化疗前均口服地塞米松，治疗期间常规监测肝、肾功能。

1.3 相关指标观察 ①临床疗效：疗程结束时参照《实体瘤治疗疗效评价标准-RECIST》[5]评价疗效。分为完全缓解(肿瘤完全消失)、部分缓解(肿瘤缩小≥50%)、疾病稳定(肿瘤缩小不足50%或增大不足20%)、疾病进展(肿瘤增大≥20%)；完全缓解、部分缓解为有效；完全缓解、部分缓解、疾病稳定记为控制。②不良反应：以WHO肿瘤药物0～Ⅳ级毒性评级标准，比较两组化疗期间血液系统、肝肾功能、胃肠道系统毒副反应程度。③预后：统计两组术后3年复发率、转移率及病死率。

2 结果

2.1 两组疗效比较 联合组完全缓解7例、部分缓解37例、疾病稳定15例、疾病进展9例，总有效率64.71%，病情控制率86.76%；序贯组完全缓解6例、部分缓解36例、疾病稳定14例、疾病进展12例，治疗有效率61.76%，病情控制率82.35%；两组有效率、病情控制率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。

2.2 两组不良反应比较 序贯组白细胞抑制、中性粒细胞抑制和红细胞抑制发生率均低于联合组(P均<0.05)，且序贯组白细胞抑制Ⅲ级比例低于联合组(分别为4.41%和16.18%，P<0.05)。两组肝功能损伤均以Ⅰ、Ⅱ级为主，其中序贯组ALT升高者所占比例低于联合组(P<0.05)；序贯组未见肾功能损伤，联合组Scr升高、BUN升高各1例。两组治疗期间均出现恶心呕吐症状，序贯组恶心呕吐Ⅰ级比例高于联合组(分别为57.35%和30.88%，P<0.05)，Ⅲ级比例低于联合组(分别为5.88%和17.65%，P<0.05)；序贯组口腔溃疡发生率低于联合组(P<0.05)；两组腹泻、便秘发生率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表1～3。

表1 两组血液系统不良反应发生情况比较[例(%)]

注：与联合组比较，*P<0.05。

表2 两组肝肾功能损害情况比较[例(%)]

注：与联合组比较，*P<0.05。

表3 两组胃肠道不良反应发生情况比较[例(%)]

注：与联合组比较，*P<0.05。

2.3 两组预后比较 术后3年联合组复发率11.76%(8/68)、转移率35.29%(24/68)、病死率16.18%(11/68)，序贯组复发率13.24%(9/68)、转移率39.71%(27/68)、病死率19.12%(13/68)，组间比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。

3 讨论

TNBC是预后较差的乳腺癌类型，尤其是TNBC肿瘤出现转移后，患者中位生存时间仅10～15个月[6]。TNBC患者无法从靶向药物治疗中获益是其预后差的原因之一。蒽环类药物与紫杉醇类药物均为常见细胞毒药物，也是目前TNBC患者最常应用的细胞毒药物。蒽环类药物属于拓朴异构酶Ⅱ抑制剂，通过影响DNA复制及解旋发挥抗肿瘤作用；紫杉醇类药物可以通过特异地结合到小管β位进而抑制细胞有丝分裂，发挥抗肿瘤作用[7]。有研究报道，蒽环类药物及紫杉醇类药物均需要通过剂量密集给药才能发挥最大抗肿瘤作用，改善TNBC患者预后，但剂量密集给药有增加药物毒副反应、患者不耐受等潜在风险[8,9]。蒽环类药物及紫杉醇类药物序贯治疗方案是另一种化疗理念，序贯方案并不减少化疗药物总量，但蒽环类药物及紫杉醇类药物不再同时给药且化疗周期延长。本研究结果显示，两组治疗有效率和疾病控制率比较差异均无统计学意义，提示序贯给药未降低化疗效果。但是，陈凯云等[10]研究指出，乳腺癌患者接受蒽环类药物及紫杉醇类药物联合用药或序贯用药总有效率比较具有显著差异。结果不同的原因可能与研究对象及例数不同等有关。

联合化疗方案的挑战之一是避免严重的毒副作用[11]。白细胞减少是蒽环类药物及紫杉醇类药物联合用药的常见毒副作用[12]，发生率可达50%～80%，少部分TNBC患者因感染导致白细胞减少发生率急剧增加而停止化疗。Tryfonidis等[13]报道，肝肾功能异常是联合用药方案的另一重要挑战，尤其是TNBC患者出现肾功能损伤后，是否减少用药量或停止化疗需要全面考虑。本研究序贯组白细胞抑制发生率尤其是Ⅲ级比例低于联合组，ALT升高比例、口腔溃疡发生率均低于联合组，两组其他不良反应比较差异均无统计学意义；上述结果与黄丽[14]的研究结果一致。提示与表阿霉素、多西紫杉醇联合化疗比较，序贯化疗可减轻TNBC患者化疗期间的不良反应。Alessandro等[15]报道，TNBC患者接受蒽环类药物及紫杉醇类后肾功能损伤的发生率约为10%，但本研究结果显示出现肾功能损伤的患者比例远低于10%，分析其原因可能与TNBC患者化疗后肾损伤的发生受多种因素影响有关。盛树海等[16]报道，序贯化疗与联合化疗乳腺癌患者的中位生存时间无明显差异。本研究术后3年序贯组和联合组复发率、转移率及病死率比较差异均无统计学意义，说明两种化疗方案对TNB患者预后的影响基本相当。

综上所述，TNBC患者接受多西紫杉醇和蒽环类药物序贯化疗的临床效果及预后均与联合化疗相当，但序贯化疗可减轻化疗药物引起的毒副作用，建议身体状况较差的TNBC患者优先选择序贯化疗方案。

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