侧脑室内注射催产素大鼠对热和压力所致疼痛的敏感性变化

颜林，袁瑞

(1 长春师范大学，长春130032；2 吉林大学口腔医学院)

研究发现，催产素在分娩过程中具有关键性作用，还参与学习、记忆等生理活动及痛觉的调节作用，脑内的催产素受体可能参与吗啡依赖、痴呆以及神经肿瘤细胞株的生长等病理生理过程[1～4]。催产素在中枢神经系统中能调节母性行为，如侧脑室注射催产素能恢复剖宫大鼠的母爱行为[5，6]；提示侧脑室内注射催产素很可能具有镇痛作用。2015年7月～2016年11月有，本研究观察了侧脑室注射催产素炎症大鼠受到伤害性热刺激和压力刺激时后爪缩爪反应潜伏期(HWL)变化，旨在探讨侧脑室注射催产素的镇痛作用。

1 材料与方法

1.1 材料 成年雄性Wistar大鼠28只，由吉林大学白求恩医学院动物中心提供，体质量200～290 g。实验期间分笼饲养，自然光照，自由饮水与摄食，饲养温度22～25 ℃。催产素购自上海强耀生物科技公司。智能热板仪(YLS-6B)、电子压痛仪(LYS-3E)均购自安徽淮北正华生物仪器设备有限公司。

1.2 动物分组处理 所有大鼠适应性饲养1周，随机分为催产素低、中、高剂量组和对照组，每组7只。各组水合氯醛腹腔麻醉，参考PaxinosWatson图谱定位，将不锈钢套管慢慢插入侧脑室，用牙托粉和牙脱水固定，封住套管和颅骨之间的缝隙。术后第2天催产素低、中、高剂量组侧脑室内分别注射1.25、2.5、5.0 nmol/μL催产素1 μL。对照组侧脑室内注射等体积生理盐水。

1.3 HWL检测 各组分别在注射前和注射第5、10、15、20、30、45、60 min，采用热板和压板测痛仪检测热刺激或压力刺激时后爪的HWL。①热刺激时后爪HWL：热板的温度维持在51.7～52.3 ℃，将大鼠待测后爪紧贴于热板上，点击开关计时，记录大鼠后爪主动回缩离开热板的时间。②压力刺激时后爪HWL：将大鼠后爪平放在压力测痛仪的圆形载物器上，打开开关计时，同时将小楔形有机玻璃压在鼠爪的跗趾关节处，逐渐加压，大鼠后爪收缩时停止计时。各组均测量双侧后爪，每次测量时间不超过15 s。

2 结果

对照组各时点受到热或压力刺激时HWL比较P均>0.05。催产素低、中、高剂量组注射第5、10、15、20、30、45、60 min受到热或压力刺激时HWL均长于注射前(P均<0.05)，且注射15 min热或压力刺激时两侧HWL均达到最高值(P均<0.05)。催产素高剂量组注射第15 min热或压力刺激时两侧HWL长于催产素中剂量组(P均<0.05)，催产素中剂量组长于催产素低剂量组(P均<0.05)，催产素低剂量组长于对照组(P均<0.05)。各组各时点热和压力刺激时的HWL见表1。

表1 各组不同时点热和压力刺激时

3 讨论

临床常用的镇痛药物如吗啡、杜冷丁等是阿片类药物，虽镇痛效果好，但均易产生耐药性和成瘾性[7]。神经肽是由神经细胞合成与分泌存在于神经组织的生物活性肽，具有调节和传递信息的功能，进而参与神经系统各种生理功能的维持与调节，其中包括参与痛觉的调节[8，9]。神经肽能在中枢水平上调节镇痛作用，可避免阿片类药物的成瘾性等。

催产素最早被发现具有促进子宫收缩作用，可促进产程进展，因而得名。催产素是最早发现的神经内分泌激素之一，主要在下丘脑视上核与室旁核的大细胞内合成，直接释放入循环系统或脑脊液中[10～12]。近年研究发现，催产素也是一种神经肽，多通过与其受体结合而发挥生理作用。催产素对分娩起着关键性的作用，且参与了学习与记忆等重要的生理功能及痛觉的调节[13,14]。国内外研究表明，催产素受体广泛分布在中枢神经系统内的许多痛觉相关区域，如在啮齿类动物中枢神经系统催产素受体主要分布在嗅球和嗅结节、新皮质、海马、终纹床核、伏隔核和下丘脑腹内侧区，故大鼠侧脑室中存在大量的催产素受体。因此推测，在大鼠侧脑室注射催产素具有镇痛调节作用。本研究结果显示，催产素低、中、高剂量组各时点HWL均明显增加，说明侧脑室注射催产素后大鼠对热或压力刺激所致疼痛的敏感性降低，这种效果在注射催产素第15 min最为明显；随着剂量的增加，大鼠受到热或压力刺激时，HWL延长越来越明显。表明侧脑室内注射催产素后大鼠对热或压力刺激所致疼痛的敏感性降低具有剂量依赖性。

热或压力导致疼痛形成的原因是机体受到热或压力刺激后，先在局部发生感受器敏感化，导致放电阈值降低和对超阈值刺激反应的增强(即外周敏感化)。疼痛刺激传入中枢神经系统，会导致脊髓和脑内的一些神经元，包括催产素能神经元分泌炎症因子或者发生突触重塑，最终导致对疼痛的敏感性提高，即中枢敏感化。中枢敏感化过程中，神经元细胞膜上N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)激活导致细胞外钙离子内流，细胞内钙离子浓度升高，导致神经元在无刺激的情况下持续放电。催产素与其受体结合后可抑制NMDAR激活，这可能是催产素发挥镇痛作用的机制[15]。有研究还发现，在中缝大核内注射催产素，能够延长正常大鼠的后爪缩爪反应潜伏期，这种效果可被催产素受体拮抗剂和纳洛酮所阻断[16]。说明催产素的镇痛效果可不依赖于内源性阿片肽系统，但其具体机制尚需进一步研究。

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