多囊卵巢综合征患者血管生成素样蛋白4水平变化及临床意义

张 娜 李 艳

多囊卵巢综合征(Polycystic Ovary Syndrome，PCOS)是妇科内分泌的一种常见病，本病的病因迄今尚未达成共识，普遍认为胰岛素抵抗及炎症对PCOS发病的影响最为显著[1,2]。近年来，PCOS的临床发病率存在显著上升，且逐渐年轻化[3]。PCOS对机体的生殖机能具有极大影响，还可造成子宫内膜癌等恶性疾病的发生。血管生成素样蛋白4(Angptl4)是近年来发现的一类分泌型脂肪因子，相关研究显示[4，5]Angptl 4具有改善胰岛素抵抗，调节血脂及对抗机体炎症反应等作用。然而，目前临床中关于PCOS与Angptl4相关性的研究较为匮乏，因此本研究选取93例PCOS患者为研究对象，通过检测其血清Angptl 4水平，同时分析Angptl 4与腰围、体重指数(BMI)、皮下脂肪组织面积(VAT)、内脏脂肪组织面积(SAT)、脂代谢指标、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、超敏C-反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的相关性，探讨Angptl 4在PCOS疾病发生发展中的作用。

1 资料和方法

1.1 对象与分组

收集2014-09—2016-07月在本院确诊为PCOS患者93例作为PCOS组，年龄(24.70±10.21)岁，身高(149.35±12.62)cm，体重(26.19±3.75)kg。其诊断符合2003年美国生殖医学学会(ASRM)鹿特丹工作组修正的诊断标准[6]：(1)不规则的排卵或无排卵；(2)存在雄激素表达水平增多的临床症状或生化改变依据；(3)卵巢增大，单侧至少有直径2-9mm的小卵泡12个以上；同时除外高泌乳素血症及产生高雄激素的其他内分泌疾病。满足上述至少2条，方可确诊为PCOS。同时选择同期月经规则且基础激素水平(月经周期第3—5天)正常的妇女112例作为对照组，平均年龄(25.11±12.22)岁，身高(150.14±13.27)cm，体重(24.12±4.23)kg。两组患者体重、年龄比较差异均无统计学意义(P>0.05)，本研究征得医院伦理委员会同意。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：(1)符合PCOS诊断标准；(2)患者具有较好的依从性，可以积极配合并能够及时回访；(3)签署知情同意书。排除标准：(1)患有严重妇产科疾病，如卵巢肿瘤等；(2)严重肝、肾功能损害；(3)近1月内曾服用可能对机体糖、脂代谢影响的药物；(4)结缔组织病的急性炎症反应性疾病；(5)其它恶性肿瘤性疾病；(6)严重感染性疾病。

1.3 检测指标及方法

1.3.1一般临床检查：所有研究对象于前夜22点禁食禁水，次日清晨8点测量身高、体重、腰围，计算BMI、腰围臀围比，测量VAT、SAT[7]。

1.3.2实验室检查：采用促凝管抽取两组对象空腹肘静脉血5ml，待完全凝固后，用长沙湘智离心机仪器有限公司提供的XZ-P5离心机3 000r离心10min分离血清，采用西门子2400检测空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、hs-CRP、TNF-α、Angptl 4等指标数值。采用稳态模型评估法计算HOMA-IR，HOMA-IR=FPG×空腹胰岛(FINS/22.5)。各项数值检测方法、试剂盒、提供单位和批号信息见表1。

表1 研究指标检测方法及试剂盒相关信息

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 两组各指标结果比较

PCOS组患者Angptl 4、BMI、腰围、TG、TC、hs-CRP、TNF-α、HOMA-IR、SAT和VAt均高于对照组，见表2。

表2 两组各项指标结果比较

注：与对照组比较，1)P<0.05，2)P<0.01

2.2 Spearman相关分析

Spearman等级相关分析结果显示：Angptl 4与腰围(r=-0.125，P=0.011)、BMI(r=-0.112，P=0.002)、VAT(r=-0.224，P=0.000)、SAT(r=-0.298，P=0.001)、TC(r=-0.375，P=0.039)、LDL-c(r=-0.390，P=0.000)、HOMA-IR(r=-0.382，P=0.000)、hs-CRP (r=-0.167，P=0.000)、TNF-α (r=-0.189，P=0.041)均有显著相关性。Angptl 4与TG无明显相关性(P=0.172)。

2.3 Logistic回归分析

将Angptl 4、BMI、腰围、TG、TC、hs-CRP、TNF-α、HOMA-IR、SAT和VAT纳入Logistic回归，分析各指标在PCOS发生中的作用，结果显示Angptl 4是PCOS的保护因素，HOMA-IR、hs-CRP、TG及SAT为PCOS的危险因素，见表3。

表3 PCOS危险因素的Logistic回归分析结果

3 讨论

相关研究[2,3]证实PCOS的发病主要与胰岛素抵抗、机体炎症反应密切相关。脂肪组织是机体内重要能量贮存器官，且具有活跃的内分泌功能，脂肪细胞所分泌的脂肪细胞因子，具有类激素样生物活性作用，可分泌多种脂肪因子，从多种途径参与PCOS的发生及发展过程[8]。Angptl 4与其它脂肪因子之间显著的差异是其主要在脂肪组织和胚胎中表达[9]。研究表明，Angptl 4参与胰岛素抵抗、调节脂质代谢及炎症反应[4,5]。最近研究显示，Angptl 4是可抑制食欲的因子，它通过抑制下丘脑腺苷酸活化蛋白激酶活性，调节食物摄入和能量消耗[10]。本文结果显示，PCOS组Angptl 4水平明显高于对照组，且 Angptl 4与BMI、腰围、VAT、SAT等形态学指标之间存在相关性，提示Angptl 4水平在PCOS发生中有重要作用，且其水平与不同个体的脂肪堆积量以及脂肪堆积部位不同而存在差异。本研究还证实Angptl 4与HOMA-IRTC、hs-CRP呈负相关，但文献同时报道Angptl 4与血脂参数关系不一致，Mehta N通过大规模人群研究发现类似研究结果,但同时证实Angptl 4与TC、LDL-C 呈负相关而与TG无明显相关性[11]，Vaziri等[12]在对肾病综合征进行研究时发现Angptl 4可以降低蛋白尿，但使总胆固醇和甘油三酯水平升高；本文研究发现Angptl 4仅与TC,LDL-C呈负相关。这些结果差异可能与研究样本以及受试者生理状态有关。但可以肯定的是Angptl 4在调节机体血脂方面，可能发挥着积极作用。Logistic回归分析结果表明Angptl 4 是PCOS的保护因素，其具体保护机制可能与降低胰岛素抵抗和血糖相关[11-13]，自2000年Angptl 4被首次发现以来，大量临床及实验研究已经证实其与肿瘤、心血管以及内分泌多种疾病均有关联[14,15]。本文研究结果显示Angptl 4在PCOS患者中表达水平明显低于对照组，提示PCOS患者Angptl 4可能在PCOS发生发展中至关重要的作用，然而Angptl 4降低的具体生物机制尚未明晰。

综上所述，Angptl 4与人体形态学、脂代谢、炎症水平密切相关，并且Angptl 4在PCOS疾病发生中有重要意义。

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本文第一作者简介：

张娜(1985-)，女，汉族，硕士研究生，主要从事临床生化检验工作

1 Andrade VH, Mata AM, Borges RS, et al. Current aspects of polycystic ovary syndrome: A literature review[J]. Rev Assoc Med Bras 1992.2016,62(9):867-871.

2 Baldauff NH, Witchel SF. Polycystic ovary syndrome in adolescent girls[J]. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2017,24(1):56-66.

3 Legro RS. Ovulation induction in polycystic ovary syndrome: Current options[J]. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2016,37(2):152-159.

4 Xu A，LamMC，ChanKW，et a1.Angiopoietin?like protein-4 decreases blood glucose and improves glucose tolerance but induces hyperlipidemia and hepatic steatosis in mice[J].Proc Natl Acad Sci USA,2005,102(12):6 086-6 091.

5 Yau MH，Wang Y.A highly conserved motif within the NH2-terminal coiled eoil domain of angiopoietin-like protein 4 confers its inhibitoryeffects Oil lipoprotein lipase by disrupting the enzyme dimerization[J].JBiol Chem,2009,284(10):11 942-11 952.

6 The Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS Consensus Workshop Group.Revised 2003 consell SUS on diagnostic criteria and longterm health risks related to Polyoystic Ovary Syndrome (PCOS).Hum Reprod，2004，19(1)：41-47.

7 Asayama K, Dobashi K, Hayashibe H，et al. Threshold values of visceral fat measures and their anthropometric alternatives for metabolic derangement in Japanese obese boys[J]. IntJ Obes Relat Metab Disord ,2002，26(5):208-213.

8 Kobayashi J, Tadokoro N, Watanabe M, et al. A novel method of measuring intra-abdominal fat volume using helical computed tomography[J]. Int J Obes Relat Metab Disord, 2002,26(5):398-402.

9 Gentil C, Le Jan S, Philippe J,et al. Is oxygen a key factor in the lipodystrophy phenotype? [J]. LipidsHealth Dis, 2006, 18(8):5,27.

10 Kim HK. Hypothalamic Angptl 4/FIAF is a novel regulator of food intake and body weight[J]. Diabetes, 2010,59(5):2 772-2 780.

11 Mehta N, Qamar A, Qu L, et al. Differential association of plasma angiopoietin-like proteins 3 and 4 with lipid and metabolic traits[J]. Arterioscler Thromb Vasc Bio,2014:34(5):1 057-1 063.

12 Vaziri ND, Moradi H. Dual role of circulating angiopoietin-like 4 in promoting hypertriglyceridemia and lowering proteinuria in nephrotic syndrome[J]. AmJ Kidney Dis,2014 ,64(4): 495-498.

13 王 奕,周 勇,肖元元，等.血清脂肪因子血管生成素样蛋白4脂肪因子水平与肥胖及2型糖尿病的相关性[J].中华内分泌代谢杂志,2014,30(2):106-109.

14 Alex S, Lange K, Amolo T, et al. Short-chain fatty acids stimulate angiopoietin-like 4 synthesis in human colon adenocarcinoma cells by activating peroxisome proliferator-activated receptor γ[J]. Mol Cell Biol,2013,33 (9):1 303-1 316.

15 Dlouha D, Pitha J, Adámkova V，et al.Variants within HNF1α and 血管生成素样蛋白4 genes and acute coronary syndrome in Czech population. The GENDEMIP study[J]. Neuro Endocrinol Lett,2012,33(7):13-16.