血清尿酸水平与冠心病患者远期预后的分析

徐 萃，刘宏斌，王 娟，肖湖南

1解放军总医院 南楼心血管内科，北京 100853；2解放军第305医院，医务部，北京 100017；3首都医科大学附属北京朝阳医院 心血管内科，北京 100020

冠心病已成为中国人群死亡的第二大原因[1-2]。已有研究证实，血尿酸升高与冠心病发生有密切联系[3-5]。高尿酸血症患者的心血管疾病风险是正常尿酸水平者的1.5 ～ 3倍[6]。尿酸值在正常范围内的人群，患冠心病风险也与尿酸水平呈正相关[7-8]。然而，对于那些已经发生心血管疾病的患者，其死亡的原因究竟是由于尿酸增高、心血管事件发病率增加，还是其本身即具备独立于心血管疾病的与死亡密切相关的机制，目前尚不清楚。本研究旨在通过分析冠心病患者的远期预后与尿酸水平的相关性，为临床冠心病二级预防提供新思路。

资料和方法

1 资料来源 本研究为回顾性队列研究，纳入2011年1月- 2014年9月于解放军总医院住院的冠心病患者3 679例，年龄(61.46±11.66)岁，其中男性2 650例，女性1 029例。纳入标准：年龄20 ～ 90岁，患有冠心病，包括急性心肌梗死、陈旧性心肌梗死、稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛、既往经皮冠脉介入治疗史或冠状动脉旁路移植术史，根据美国心脏学会/美国心脏学院分类标准，有1个或以上冠状动脉显著狭窄(≥50%)，并且在纳入研究时均血流动力学稳定。排除标准：1)严重心力衰竭；2)难以控制的高血压；3)严重肝肾功能不全；4)脑卒中；5)肿瘤；6)精神疾病。所有纳入研究的患者均签署知情同意书，研究通过解放军总医院伦理委员会审查并授权，并严格按照伦理委员会标准执行。

2 相关定义 高脂血症：需要服用降脂药或胆固醇水平＞240 mg/dl；高血压：为需要服用降压药、SBP≥140 mmHg或DBP≥90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；糖尿病：空腹血糖＞125 mg/dl，或需口服降糖药物或应用胰岛素治疗；终点事件：心血管病相关死亡。

3 生命体征采集及生化指标检测 于患者入院第2天清晨通过抽血检测其空腹血浆葡萄糖、尿酸、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇等。同时测量其血压、心率、体质量、身高等。

4 研究方法 通过电子病历系统获得病人病史。通过电话随访病人服药情况和终点事件发生情况，记录死亡原因及时间。所有终点事件均根据临床记录进行再次核实，并由不知晓患者病情及实验室检查等信息的临床终点事件委员会来最终判定。5 统计学处理 统计学分析均采用SPSS22.0软件，计量资料通过单样本K-S法检验正态分布，非正态分布者以Md(P25，P75)表示，组间比较采用Kruskal-Wallis秩和检验。计数资料采用频数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验；先用单因素分析与冠心病死亡率有关系的因子，然后将有统计学意义的因素(P＜0.05)纳入COX比例风险模型进行多因素分析；使用Kaplan-Meier曲线分析建立生存曲线，组间差异使用Log-rank检验分析。均为双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 四组一般资料比较 本研究共纳入冠心病患者3 679例，年龄(61.46±11.66)岁。根据中位尿酸水平5.48 mg/dl，进行四分位分组，各组尿酸、年龄、BMI、OMI等差异有统计学意义(P均＜0.05)，总胆固醇、ACEI、β受体阻滞剂等差异无统计学意义(P均＞0.05)。见表1。

表1 不同尿酸水平组各指标变化Tab. 1 Changes in indexes of different uric acid groups (Md, IQR)

图1 冠心病患者在不同血尿酸水平下的生存曲线Fig. 1 Kaplan-Meier curve in patients with different uric acid levels

2 心血管病死亡的COX回归分析 分别将年龄、性别、阿司匹林、他汀类、尿酸等危险因素与心血管病死亡进行单因素COX分析，结果显示，年龄、男性、尿酸、陈旧性心肌梗死为心血管病死亡的危险因素(P＜0.05)，阿司匹林、他汀类药物显著降低终点事件发生率(P＜0.05)(表2)。进一步分析，将单因素COX回归分析中有统计学意义(P＜0.05)的因子按连续变量进行多因素COX回归(Backward方法)分析，发现年龄、陈旧心梗、尿酸是冠心病患者死亡的独立危险因素，他汀类和HDL-C是冠心病患者死亡的保护因素。见表2。3 不同尿酸水平各危险因素与心血管病死亡的COX回归分析 以Q4为基准应用哑变量进行多因素COX回归分析发现Q1、Q2、Q3较Q4的死亡风险更低，进一步验证了尿酸是冠心病死亡的危险因素。见表3。

4 不同尿酸水平患者的Kaplan-Meier曲线 不同水平患者的Kaplan-Meier曲线提示Q4与Q1、Q2、Q3差异有统计学意义，但Q1、Q2、Q3之间的差异无统计学意义。随尿酸水平增加，累积生存率显著降低(P＜0.001)。见图1。

讨 论

本研究通过回顾性队列研究证明对于冠心病患者的远期预后，尿酸是独立于年龄、BMI、高密度脂蛋白胆固醇和他汀类药物的危险因子。

本研究重点关注尿酸水平变化对冠心病患者心血管病死亡风险的影响。我们的研究发现，尿酸每升高1 mg/dl，死亡风险上升0.035倍，表明血清尿酸水平增高与心血管病死亡有明确相关性。大量临床研究表明，尿酸与总体死亡率以及心血管病死亡率呈正相关[9-11]。Freedman等[12]对5 421例人群进行了10年的随访研究，发现尿酸在女性中是全因死亡和心血管病死亡的预测因素，尿酸每升高1 mg/dl，心血管病死亡风险增加1.48%(95%CI：1.3% ～ 1.7%)。这些数据及其他几篇文献数据与我们的研究结果一致[13-15]。

表2 冠心病患者不同危险因子与心血管病死亡的COX回归分析Tab. 2 COX regression analysis of different risk factors for cardiovascular disease related death in patients with coronary heart disease

表3 不同尿酸水平患者死亡的多因素分析Tab. 3 Multivariate factors analysis of death in patients by uric acid levels

尿酸主要在肝及肠道通过2种黄嘌呤氧化、还原酶转化。黄嘌呤脱氢酶(xanthine dehydrogenase，XDH)与黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)，氧化次黄嘌呤、黄嘌呤形成了终产物-尿酸。升高的血清尿酸已被认为可以通过促进内皮功能障碍、增加氧化应激和增强炎症而促进冠心病的发展[16-17]。在机体缺血、缺氧的状况下，XDH可逆性地转化为XO，同时尿酸的底物增多可生成大量尿酸[18-19]。尿酸也是一种主要的水溶性内源性抗氧化剂，而氧化剂的增加与动脉粥样硬化密切相关。但尿酸升高到一定程度，尿酸的抗氧化能力则被氧化应激所掩盖，从而导致心血管事件的发生[20]。其次，尿酸浓度升高可导致尿酸盐结晶在血管壁上沉积，直接损伤血管内膜，促进冠状动脉病变的发生和发展。尿酸可激活血小板促使二磷酸腺苷等血管活性物质释放增多，从而破坏血管内皮细胞，加速了脂质的沉积。同时促进低密度脂蛋白的氧化及脂质的过氧化，并产生更多的氧自由基，使血小板的黏附性明显增加，加速动脉硬化形成[21-22]。

从图1冠心病患者在不同血尿酸水平下的生存曲线来看，前3组的死亡率差异无统计学意义，但是第4组与前3组相比，死亡率有明显升高。说明存在阈值效应，即尿酸超过一定水平，死亡率明显升高。

综上所述，通过分析冠心病患者的预后与不同尿酸水平的相关性，可以得出血清尿酸、年龄是冠心病患者心血管病死亡的独立危险因素，他汀类药物和高密度脂蛋白是冠心病患者心血管病死亡的保护因素；随尿酸水平增加，累积生存率显著降低；控制过高尿酸有望降低冠心病患者心血管病死亡风险。

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