不同分级慢性阻塞性肺疾病患者合并骨质疏松症的相关因素分析

居 旭， 梁永杰， 汪进益

(1. 同济大学附属东方医院呼吸科,上海 200120; 2. 上海市静安区闸北中心医院呼吸内科，上海 200070； 3. 同济大学附属东方医院心胸外科,上海 200120)

骨质疏松症(osteoporosis, OP)是目前公认的慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)的主要合并症之一，以骨量下降，骨微结构退化为特征，以致骨脆性增加，骨折发生风险性增高[1]。骨质疏松性骨折是OP最严重的并发症，可直接造成严重的不良后果。椎体压缩性骨折在临床中最为常见，椎体骨折会加重已受损的肺功能。肋骨骨折往往因为疼痛造成咳痰能力的下降，影响呼吸，并增加肺炎的发生率。髋部骨折影响患者活动能力，导致并发症发生，增加住院率和死亡率[2]。此外，骨质疏松性骨折增加了发生深静脉栓塞的风险。现有许多研究报道关于COPD患者发生骨质疏松情况及危险因素分析，但不同分级的COPD患者骨量减少和骨质疏松的发生情况报道不多。慢性阻塞性肺疾病评估测试(CAT)作为慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GOLD)指南推荐的COPD患者症状评估方法，可体现患者生活质量。本研究通过分析COPD患者CAT与骨密度相关性及气流受限程度综合评估COPD患者发生骨量较少和骨质疏松的风险。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取上海市静安区闸北中心医院呼吸内科明确诊断为COPD的63例临床稳定期患者为实验组，均为男性，另选年龄相匹配的健康男性63例为对照组。排除以下疾病： 可引起钙和维生素D吸收减少和调节障碍的肾脏和消化道疾病；对骨代谢有影响的内分泌系统疾病，如甲状腺及甲状旁腺疾病，肾上腺以及性腺疾病等；免疫性疾病如类风湿性关节炎等；以及多发性骨髓瘤等恶性疾病。

1.2 方法

详细询问并记录研究者的年龄、吸烟量(以吸烟指数表示，吸烟指数=每日吸烟支数×吸烟年数，单位年支，吸烟指数≤200为轻度吸烟，200～400为中度吸烟，≥400为重度吸烟)，测定身高、体质量，计算BMI。所有实验组人群完成CAT评分问卷。采用Prodigy型双能X线骨密度仪器(DXA)测定COPD患者和对照组的骨密度值，临床推荐测量部位为腰部L1～L4、髋部和股骨颈。考虑异位钙化和骨质增生对股骨颈影响最小,且随年龄的增加骨量丢失较规律,股骨颈骨折带来的后果也最为严重[3]，故选择左侧股骨颈为测量部位，以T值为标准，诊断标准为WHO推荐的[4]： T≥-1标准差(SD)为骨量正常，-2.5SD

1.3 统计学处理

采用SPSS 19.0软件包对所有数据进行分析，计量资料不符合正态分布采用中位数(四分位数间距)表示，不符合正态分布的两组计量资料采用非参数Mann-WhitneyU检验；不符合正态分布的多组计量资料采用非参数检验中的Kruskal-WallisH检验。计数资料以百分率表示，两组比较采用χ2检验，采用Logistic回归分析分析各相关因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般情况

COPD组患者平均年龄为(70.90±10.63)岁，BMI为(22.32±3.64)kg/m2，吸烟指数均值为(854.4±538.18)年支。在63例COPD患者中，9例否认吸烟史，54例有吸烟史，其中轻度吸烟者3例，中度吸烟者2例，重度吸烟者49例。FEV1%pred均值为38.81±14.59，DLCO%pred均值为39.62±21.27。CAT为(17.56±6.70)分，PaO2为(10.87±3.19)kPa。对照组平均年龄为(70.30±10.28)岁。

2.2 COPD组与对照组骨密度情况比较分析

正态性检验可知实验组和对照组骨密度数据分布不符合正态分布，因此COPD组与对照组的骨密度比较采用Mann-WhitneyU检验。COPD组和对照组骨密度中位数差异有统计学意义(P=0.001)，COPD组骨密度值较对照组显著降低，见表1。

表1 COPD组和对照组骨密度比较Tab.1 Comparison of bone mineral density in COPD group and control group

2.3 不同GOLD分级与对照组骨密度比较分析

采用Kruskal-WallisH检验法分析不同COPD分级患者与对照组骨密度中位数差异，结果显示： COPD 2级、3级、4级与对照组间骨密度中位数差异有统计学意义(P=0.000)；采用Mann-WhitneyU检验分别对COPD 2级、3级、4级与对照组骨密

度中位数进行比较，结果显示： 3级和对照组、4级与对照组骨密度中位数差异均有统计学意义(P=0.017、P=0.000)，2级与对照组骨密度中位数差异无统计学意义(P=1.000)，见表2。

表2 COPD组不同分级与对照组骨密度情况比较Tab.2 Comparison of bone mineral density between different grades of COPD patients and control group

2.4 COPD组和对照组骨量减少和OP发生率

COPD2级患者与对照组骨量减少及骨质疏松的发生率无明显差异(P>0.05)，COPD 3级、4级的患者骨量减少及骨质疏松的发生率均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.5 Logistic回归分析法结果

采用Logistic回归分析法，分析年龄、吸烟量、PaO2、FEV1%pred、DLCO%、BMI、CAT是否为COPD患者合并骨量减少和骨质疏松症的危险因素。结果显示： BMI和FEV1%pred是COPD患者发生骨质疏松的保护因素，CAT是其危险因素。BMI越低，骨质疏松的发生率越高(OR值0.656，P=0.001)；FEV1%pred越低，骨质疏松的发生率越高(OR值0.885，P=0.001)；CAT评分越高，骨质疏松的发生率越高(OR值1.209，P=0.001)。年龄、吸烟量、PaO2、DLCO%pred与COPD患者发生骨量减少和骨质疏松无相关性(P>0.05)。

表3 COPD组和对照组人群骨量减少和骨质疏松的发生率情况Tab.3 The incidence of osteopenia and osteoporosis in COPD and control groups [n(%)]

3 讨 论

本研究的主要发现如下： (1) COPD患者依据GOLD指南进行分级，3级患者较健康人骨量减少、骨质疏松的发生率增高，4级患者较健康人骨量明显减少、骨质疏松发生率显著增高；(2) COPD患者的骨密度是与肺功能阻塞严重程度、CAT评分及BMI密切相关。

COPD组和对照组在骨密度中位数的差异有统计学意义(P<0.01)，说明COPD患者较健康人骨密度显著降低。不同分级的COPD患者骨密度较健康人比较，中位值差异有统计学意义(P<0.01)，其中2级COPD患者较健康人骨密度无明显差异，3级、4级的COPD患者骨密度较健康人降低。3级COPD患者总体骨量下降的发生率(骨量减少41.9%+骨质疏松25.8%)为67.7%，明显高于2级患者的25%；4级患者的总体骨量下降的发生率(骨量减少70%+骨质疏松25%)为95%，明显高于3级患者。2级COPD患者与对照组骨量减少、骨质疏松发生率差异均无统计学意义(P均>0.05)；3级COPD患者与对照组骨量减少、骨质疏松发生率差异均存在统计学意义(P<0.05，P<0.01)；4级COPD患者与对照组骨量减少、骨质疏松发生率差异均存在显著统计学意义(P均<0.01)。这就表明3级、4级COPD患者是发生骨量减少和骨质疏松的高危人群。应给予充分重视，积极干预治疗。

Logistic回归分析结果显示： 低FEV1%pred是COPD患者发生骨质疏松的危险因素(OR值0.885，P<0.01)，这表明COPD患者的骨密度与气流受限程度有关。气流受限越严重，COPD患者骨密度值越低，骨量减少和骨质疏松的发生率越高。分析其原因可能是因为COPD患者运动后呼吸困难加重，导致日常活动减少，此外，食欲减退和营养不良导致钙和维生素D缺乏，造成肌肉萎缩和身体功能障碍。另一方面，炎性反应在COPD患者发生OP中起主要作用，炎性因子通过激活核因子-κB配体受体激活剂(RANKL)导致其介导的骨吸收增加，使骨密度下降[6-7]。

最新的GOLD指南指出，COPD的严重程度评估不仅仅是气流受限的程度，还包括症状，特别是在现在治疗计划中强调的患者生活质量。CAT评估问卷和呼吸困难指数评分(mMRC)是GOLD指南中推荐的作为COPD症状评估的方法。CAT评分问卷主要考量的是COPD患者咳嗽、咳痰、胸闷、呼吸困难、日常生活是否受影响、外出自信、睡眠和精力这8个方面，共计40分。mMRC主要是对呼吸困难的评价。因此，CAT评估问卷较mMRC评分更为全面，更能反映患者生活质量情况，且简单易行。根据Logistic回归分析结果，高CAT评分与男性COPD患者发生骨密度降低存在相关性。有研究[8]表明，在CAT评估问卷中，胸闷、呼吸困难以及外出自信程度与低骨密度相关[8]。CAT反映患者症状及生活质量，分值越高，症状越重，生活质量越差，日常活动受限，外出减少，日光浴时间减少，维生素D的摄入减少，造成骨密度下降。此外，由于活动减少，肌肉无力，造成患者身体摇晃和跌倒，也增加了骨折的风险[9]。

低BMI被认为是低骨密度和未来发生脆性骨折风险的一个关键危险因素，而高BMI对骨质疏松有保护作用[10]。在本研究中，根据Logistic结果显示： BMI是COPD患者发生骨质疏松的保护因素，低BMI的COPD患者更易发生骨质疏松。分析可能的原因： COPD患者BMI通常较健康人群降低，主要是由于COPD患者细胞因子(如TNF-α)水平的增加导致的全身炎症反应和氧化应激增加，造成COPD患者消耗增加，表现为恶液质，并影响骨生成和刺激骨吸收造成骨代谢异常[11]。

有报道认为： 在缺氧的条件下，可以改变骨微环境，可能会进一步损害成骨细胞的分化和增强破骨细胞的形成，从而抑制骨形成，促进骨吸收和加速骨丢失[12]。而在本研究中，DLCO%pred、PaO2与男性COPD患者发生骨质疏松无相关性，因此，低氧血症是否为COPD患者发生骨质疏松的危险因素有待进一步研究证实。吸烟是COPD的重要发病因素，吸烟导致骨质疏松的潜在机制可能是： 包括向钙激素代谢和肠道钙吸收的改变，性激素的产生和代谢失调，肾上腺皮质激素对核因子-κB受体活化因子(RANK)/RANKL/骨保护素(osteoprotegerin, OPG)系统的代谢改变，和吸烟对骨细胞的直接影响[13]。本研究发现男性COPD患者中，吸烟指数与骨密度间无相关性。有报导[14]指出： 与既往吸烟者相比，目前吸烟者骨密度在3年内表现出更快速地下降。产生此结果的原因可能是： 本研究中吸烟指数考量的是吸烟累积量，而目前是否吸烟的情况未能体现。

本次研究的不足之处在于： (1) 样本量较少，COPD1级患者缺失；(2) 未能对COPD急性加重的情况进行随访记录，且对于COPD并发症情况未能进行统计分析，因此，未能依据GOLD指南对COPD患者进行分组讨论；(3) 因临床工作中忽视对COPD患者胸腰椎常规摄片，本次研究对COPD合并骨质疏松性骨折的情况未做分析。

综上所述，骨质疏松症是慢阻肺患者的一种常见合并症，COPD患者较健康人骨密度下降。3级、4级COPD患者是发生骨量减少和骨质疏松的高危人群。低BMI、低FEV1%、高CAT评分可能是COPD患者发生骨密度下降的危险因素。因此，综合慢阻肺患者肺功能损害程度及CAT评分，结合可能存在的危险因素，可评估骨质疏松发生的风险，对于骨量正常或已发生骨量下降的患者，应督促指导患者戒烟，家庭氧疗，增加适当户外运动，加强营养，减少或避免使用可引起骨量减少的药物，如激素等。已发生骨质疏松症或合并骨质疏松性骨折的患者，建议以钙剂+维生素D为基础，加用双磷酸盐，严重骨痛的患者则加用降钙素[4]，病情严重者建议骨科进一步诊治。此外，建议动态监测6～12个月骨密度情况，有助于观察骨质疏松进展，并有助于评价疗效。

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