脂质沉积性肌病合并不宁腿综合征1例报告

黄 刚， 周 超， 周勇良

脂质沉积性肌病(lipid storage myopathy，LSM)是一种以脂质代谢异常为表现的遗传代谢性疾病，常常影响肌肉组织导致肌无力，它还可以同时累及其他的组织，如中神经系统、周围神经、骨骼系统、消化系统等。不宁腿综合征(restless legs syndrome，RLS)是一种感觉运动障碍性疾病，分为原发性和继发性两种，原发多与遗传相关，继发多与帕金森病、周围神经病、缺铁性贫血、妊娠等相关。LSM合并RLS的病例比较少见，现报道我科诊断的1例LSM合并RLS的病例，并结合文献进行分析总结。

1 临床资料

患者，女性，42岁，2016年6月无任何诱因感双小腿酸胀不适，有时伴右肩部的酸胀不适，短时间活动后双小腿酸胀不适可以缓解，但活动时间稍长(大约20 min)又会出现双小腿酸胀不适，休息后可缓解，上述症状反复出现，患者到当地医院就诊，具体治疗不详，但上述症状无好转，之后患者未再就医，于2017年3月，患者感双小腿酸胀不适加重，表现为双下肢不活动的时间稍长，就感双小腿酸胀不适，非要活动不可，短时间活动可缓解，然而活动时间稍长(大约10 min)又会出现双小腿酸胀不适，而且夜间的双小腿酸胀不适更加严重，严重影响睡眠。于2017年6月到我院风湿门诊就诊，行双下肢肌电图检查提示肌源性损害伴双下肢腓神经脱髓鞘性损害，考虑肌病而转入我科门诊并收入住院。否认有家族史。体检：神志清楚，脑神经检查正常，颈无抵抗，四肢肌张力正常，肌力5级，双下肢腱反射减弱，病理征阴性，共济失调检查正常。肝功能、肾功能、血常规、风湿免疫系列检查均正常；甲状腺功能检查正常；血乳酸正常，血肌酸激酶正常，血乳酸脱氢酶 295 μ/L。四肢肌电图提示肌源性损害伴双下肢腓神经脱髓鞘性损害，双小腿磁共振示：双小腿各肌群可见散在的水肿伴少量的脂肪增多。右腓肠肌肌肉病理示(见图1)：伊红苏木素染色(HE)显示可见较多的空泡纤维，油红“O”染色显示肌纤维中的脂质显著增多，考虑LSM。建议患者行血质谱检查、尿有机酸检查及基因检测，由于经济问题患者拒绝。本患者在肌肉活检之前就给以了普拉克索0.5 mg/d治疗，双下肢肌肉酸胀不适缓解，在肌肉病理确诊为LSM后，在原治疗上加用维生素B290 mg/d，7 d后停用普拉克索并继续维生素B2治疗，患者双下肢肌肉酸胀的症状未反复，因此本病诊断考虑为LSM合并RLS，于2017年6月10日出院，于2017年7月10日电话随访患者一直在服用维生素B2，症状未复发。

2 讨 论

1969年Bradley等第一次报道1例通过肌肉病理发现肌纤维内的脂质显著增多的患者，Engel和Angelini学者于1973年对该病作出详尽描述，并命名为脂质沉积性肌病[1，2]。脂质沉积性肌病是一组在临床表现、生化和遗传学具有明显异质性的疾病，其特征为肌纤维中可见较多的脂滴沉积，通常与线粒体功能异常相关，表现为肢体和颈部肌肉无力，有时可以伴有多系统功能障碍，如消化系统、中枢神经系统、周围神经、心脏、骨骼系统等。根据生化及遗传，该病可分为：多酰基辅酶A脱氢缺陷(MADD)，其分为早发型和晚发型、原发性系统性肉碱缺乏 (PCD)、单纯肌病型中性脂肪沉积症(NLSDM)、中性脂肪沉积症伴鱼鳞病 (NLSDI)[3]。我国最常见的LSM是晚发型多种酰基辅酶A脱氢酶缺陷，是由线粒体酶(电子转移黄素蛋白或ETF脱氢酶)的缺陷引起的。其临床表现为近端肌病，高肌酸激酶(CK)水平，嗜睡，呕吐，低血糖，代谢性酸中毒，肝肿大，急性发作期间的戊二酸尿，以及肌肉中的脂质沉积等，这些常常由感染、饥饿、寒冷、和妊娠等所引起的，其诊断主要依靠肌肉病理、血肉碱谱分析、尿有机酸异常及基因检测。MADD是由ETFA，ETFB或ETFD基因中的纯合子或复合杂合突变引起，其分别编码电子传递黄素蛋白(ETF)α亚基，ETFβ亚基和ETF脱氢酶(也称为ETF-泛醌氧化还原酶)[4]。该疾病对核黄素的治疗以及肉碱补充有较好的疗效，核黄素治疗MADD机制尚不清楚，但是最近有报道[4]认为，核黄素反应性MADD(RRMADD)与ETFDH突变和ETFA突变相关。本患者的临床症状有轻微的运动不耐受的表现，肌电图提示肌源性损害，肌肉病理提示脂质沉积性肌病，因此患者的脂质沉积性肌病的诊断明确，由于患者经济问题没有行血质谱检测、血尿有机酸检查及基因检查，故无法再分型，但是根据患者使用了维生素B2治疗，其疗效明显，因此本病考虑为晚发型多酰基辅酶A脱氢酶缺陷。

不宁腿综合征由Willis等于 1685年首先报道，1945年Ekbomd第一次把该病命名为RLS并阐述该病的临床表现、诊断及治疗[5，6]，该病是一种常见的、慢性的、多因素的肢体感觉运动障碍性疾病。目前其发病机制不明[6]，但是有资料显示RLS的发生可能与铁代谢或多巴胺系统功能障碍有关。RLS临床表现[6]为夜间睡眠时双下肢出现严重不适感，导致患者不停活动下肢甚至需要下地行走，才能缓解或部分缓解双下肢的不适感，从而引起患者的睡眠严重障碍，尽管以前观点认为该病是良性疾病，但现已被证明该病对患者身体、心理及社会生活质量都具有非常大的影响。RLS根据病因分[7]为原发和继发，原发性RLS原因不明，可能与遗传因素有关；继发性RLS病因复杂，包括营养缺乏、帕金森病、下肢血管疾病、肿瘤、妊娠、尿毒症、周围神经病等。本患者主要的症状就是双侧小腿酸胀，活动后酸胀可以好转，夜间更明显，严重影响了睡眠，使用了普拉克索治疗，小腿酸胀明显缓解，因此通过患者的临床表现及使用普拉克索治疗症状缓解证实了本患者的不宁腿综合征诊断。

脂质沉积性肌病合并不宁腿综合征在国内没有发现文献报道，两者之间是否存在内在的联系目前无文献支持，但是通过分析本患者治疗经过可以发现两者之间可能存在联系，因为在LSM诊断之前就考虑不宁腿综合征诊断可能，给予了普拉克索治疗，症状缓解，后经肌肉活检确立了LSM的诊断，加用了大剂量的维生素B2治疗，7 d后停用普拉克索，患者的双下肢的不适感没有再反复，因此患者的不宁腿综合征考虑是继发的，是由于脂质在周围神经沉积引起周围神经损害所致。RLS继发的原因多种多样，其中周围神经损害是RLS的一个常见的原因，有文献报道脱髓鞘性周围神经损害更容易发生RLS，本患者的肌电图提示双下肢腓神经损害，也证实了本患者存在周围神经损害，而且该周围神经损害考虑可能与LSM相关，国内外均有文献证实LSM可以出现周围神经损害，国外Markesbery[8]及Cornelio[9]分别报道1例LSM患者伴有周围神经损害，其中1例经腓肠神经活检证实与肉碱缺乏有关，而国内张巍等[10]于2010年也报道了1例经肌肉病理及神经病理证实的LSM伴有周围神经损害的病例。因此推测LSM和RLS可以合并发病，两种均由一种原因所致，即脂肪代谢紊乱引起脂肪在肌肉及周围神经沉积并损害。

综上，复习相关文献发现LSM患者可以同时出现肌肉及周围神经损害，均为脂质代谢异常所致，通过本患者的临床资料、相关检查，治疗经过及疗效，推测本患者的不宁腿综合征为继发，由脂质代谢异常损害了周围神经所致，但是缺乏文献及神经活检支持，因此有待进一步证实。

[1]焉传祝，卢家红. 我国脂质沉积性肌病的病因研究历程[J]. 中华神经科杂志，2011，44(5)：300-303.

[2]Engel AG，Angelini C. Carnitine deficiency of human skeletal muscle with associated lipid storage myopathy：a new syndrome[J]. Science，1973，179(4076)：899-902.

[3]中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组，中华医学会神经病学分会肌电图及临床神经生理学组. 中国脂质沉积性肌病诊治专家共识[J]. 中华神经科杂志，2015，48(11)：941-945.

[4]Ishii K，Komaki H，Ohkuma A，et al. Central nervous system and muscle involvement in an adolescent patient with riboflavin-responsive multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency[J]. Brain Dev，2010，32(8)：669-672.

[5]Guo S，Huang J，Jiang H，et al. Restless legs syndrome：from pathophysiology to clinical diagnosis and management[J]. Front Aging Neurosci，2017，9：171.

[6]胡小辉，姚长江. 不宁腿综合征铁剂治疗研究进展[J]. 临床神经病学杂志，2012，25(6)：475-476.

[7]郝丽君，张美云. 不宁腿综合征临床研究进展[J]. 山东医药，2014，54(28)：96-98.

[8]Markesbery WR，McQuillen MP，Procopis PG，et al. Muscle carnitine deficiency：association with lipid myopathy，vacuolar neuropathy，and vacuolated leukocytes[J]. Arch Neurol，1974，31(5)：320-324.

[9]Cornelio F，Peluchetti D，Rimoldi M，et al. Systemic carnitine deficiency with peripheral nerve involvement morphological and biochemical study[J]. Acta Neuropathol，1981，7(Suppl)：226-229.

[10]Zhang W，Miao J，Zhang G，et al. Muscle carnitine deficiency：adult onset lipid storage myopathy with sensory neuropathy[J]. Neurol Sci，2010，31(1)：61-64.

A：HG染色示：可见空泡纤维(×200)；B：油红“O”染色示：肌纤维的脂滴显著增多(×400)