肾病综合征合并颅内静脉系统血栓形成临床特点及其可能机制

王大成， 沈小棋， 黄剑林， 王 姝， 郑婵新， 陈锦艳

肾病综合征(primary nephritic syndrome，PNS)患者可能由于微小球蛋白丢失等原因，导致其血液常处于高凝状态，并导致肢体静脉系统血栓事件的发生[1～3]。颅内静脉系统血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis，CVST)也常常与患者血液系统的高凝状态有关[4，5]，因此PNS的患者存在合并CVST的可能。近年来关于PNS患者在治疗期间发生CVST的报道已经逐渐增多[6～10]，临床上应该对这一现象给予足够的重视。然而，可能由于其发病率不高的原因，至今为止，PNS合并CVST的临床特点及其发病机制依然尚未阐明。本研究回顾性分析2006年1月～2015年12月广西北海市人民医院住院治疗的PNS合并CVST患者的病例资料，旨在提高对本病临床特点及其发病机制的认识，以便早期诊断早期治疗，从而改善预后。

1 临床资料

1.1 病例选择 回顾性调查分析2006年1月～2015年12月广西北海市人民医院住院治疗的PNS合并CVST患者。病例的选取按照国际疾病分类ICD.-10标准，先以编码N0.4査询PNS，然后以编码N0.4、G. 08査询PNS合并CVST患者的病例资料。本研究CVST的诊断参考中国颅内静脉系统血栓形成诊断和治疗指南2015的诊断标准[11]，PNS诊断参考Hrza等标准[6]，并依据上述标准进一步查阅上述资料，纳入同时有急性或亚急性起病、头痛、呕吐、意识障碍、抽搐、肢体无力、麻木、言语不清等全脑或局灶性神经功能缺损的表现，经头部电子计算机体层扫描(CT)、头部磁共振(MRI)/头部磁共振静脉成像(MRV)及数字减影血管造影(DSA)证实颅内有可以解释症状的CVST直接或间接征象、头部MRV或DSA显示对应颅内静脉(窦)充盈缺损或闭塞；同时符合PNS诊断、且病情尚未控制的患者临床资料。排除由其他原因继发的CVTS的患者，如感染、妊娠及产褥、口服避孕药、肿瘤、血液系统疾病等；同时排除PNS发病5 y以上、无证据表明PNS活动的患者以及资料不全的患者。患者的纳入分别由对本研究不知情的肾脏病学和神经病学专家各一名共同确定。

1.2 病例资料 收集包括患者年龄、性别等人口学资料；收集患者常见的CVST危险因素：如感染、妊娠及产褥、口服避孕药、肿瘤、血液系统疾病等；收集患者急性或亚急性CVST起病时包括头痛、呕吐、肢体无力、意识障碍以及癫痫发作等主要症状和体征；收集与CVST和PNS相关的血液检查结果，包括血常规、肝、肾功能、血脂、血糖，收集血液凝血四项、D-二聚体、肿瘤标记物以及自身抗体等血液生化、免疫检查结果；收集心电图、心脏彩超、腹部肝肾等主要器官B超、颈部血管多普勒、头部CT、头部MRI/MRV等检查结果；收集脑脊液常规以及生化检查、肾脏活体组织检查特殊检查结果。为尽可能减少因PNS进展对患者机体活动能力的影响，用改良Rankin评分(mRS)量表评价CVTS发生后30 d预后，mRS=0～1分为无明显功能障碍，mRS=2分为轻度功能障碍，mRS≧3 分为中度以上功能障碍，被视为预后不良。

2 结 果

本研究共筛查PNS患者962例，符合PNS合并CVST条件的患者26例(2.70%)，其中男12例(46.15%)，女14例(53.85%)，年龄在10～52岁，平均(33.25±3.8)岁。有4例(15.38%)以头痛、一侧肢体无力等CVST相关表现入院，在治疗期间首次被证实患有PNS，其余患者CVST发生在PNS诊断后1 y内，其中0.5 y内发病8例(30.77%)，0.5 y至1 y发病14例(53.85%)。所有患者均呈急性或亚急性起病，多数患者出现头痛 ( 21例，80.77%)，部分患者出现单侧或单肢无力和(或)感觉障碍 (12例，46.15%)、癫痫发作 (9例，34.62%) 、不同程度意识障碍(7例，26.92%)；部分患者治疗前颅内压升高，其中颅内压>200 mmH2O(1 mmH2O=0.0098 kPa)14例(53.85%)，颅内压>300 mmH2O 2例(7.69%)。颅内静脉窦受累以上矢状窦多见(12例，46．15%)，其次分别为直窦(3例，11.54%)，横窦(3例，11.54%)，乙状窦(2例，7.69%)。影像学检查显示静脉窦周围出现明显的静脉性脑梗死3例(11.54%)，静脉性脑梗死合并出血转化4例(15.38%)，所有患者均有MRV充盈缺损的表现，4例(15．38%)曾行DSA检查。PNS病理类型以微小病变型肾病多见(11例，42.31%)，其次分别为膜性肾病型(5例，19.23%)、系膜增生性肾小球肾炎型(3例，11.54%)，部分患者的病理类型不能确定。多数患者出现低蛋白血症、肢体水肿等明显的PNS相关表现。生化结果显示：高脂血症14例(53.85%)，明显低蛋白血症15例(57.69%)。凝血功能检查显示：凝血酶原时间升高14例(53.85%)，活化部分凝血活酶时间升高14例(53.85%)，血纤维蛋白原增高16例(61.54%)，D-聚体增高21例(80.77%)，血小板计数增高15例(57.69%)。CVST发病30 d时无明显功能障碍14例(53.85%)，轻度功能障碍9例(34.62%)，中度以上功能障碍2例(7.69%)，死亡1例(3.85%)(见表1)。

表1 PNS合并CVST患者的临床资料

PNS：肾病综合征；CVST：脑静脉系统血栓形成；mRS：改良Rankin评分

3 讨 论

3.1 PNS合并CVST临床特征 PNS患者发生CVST不仅存在可能，而且近年来这一临床现象已经逐渐多见[6～10]，然而，PNS合并CVST患者是否会具有自身的特点？这是临床上值得探讨的问题。首先，本组多数患者CVST发生在PNS被诊断后的1 y之内，这可能提示PNS合并CVST的发生在PNS病程中时间上的特点。更加值得注意的是，本组有部分患者，因CVST的表现而住院治疗，期间被首次被证实患有PNS。既往曾有以上矢状窦血栓形成为首发表现的PNS 1例报道[12]，这提示临床上遇到无常见危险因素、发病机制不明的CVST患者时，可能要进行针对PNS的筛查。本组患者均缺少常见的CVST危险因素如感染、妊娠及产褥、口服避孕药、血液系统疾病、恶性肿瘤等，多数患者存在PNS相关的血液生化异常包括血脂升高、血小板计数增多及外周血纤维蛋白原、D-二聚体水平升高等，提示缺少常见的危险因素，外周血出现PNS相关血液生化异常是PNS合并CVST患者有别于传统CVST的显著临床特点。此外，由于本组患者缺少CVST常见的危险因素更进一步提示CVST的发生就可能与PNS有关，即存在可能的PNS相关性CVST。本研究发现成人PNS并发CVST可在不同病理类型出现，以微小病变型肾病为多，与国外学者报道相符[13]，这是否为PNS合并CVST的另一个临床特征，值得进一步观察。

3.2 PNS合并CVST发病机制 本组患者无CVST常见的如感染、妊娠及产褥、口服避孕药、血液系统疾病、恶性肿瘤等的危险因素，其发病机制可能与常见的CVST的发病机制不同。本组患者多数患者存在PNS相关的血液生化异常，包括血脂升高、血小板计数增多及外周血纤维蛋白原、D-二聚体水平升高等，患者CVST的发生可能与上述血液生化异常有关，即可能存在PNS相关性CVST。PNS是如何导致患者CVST发生的？这个问题同样值得进一步探讨。新近的研究显示高凝状态是患者发生CVST的主要发病机制之一[4，5]，同样新近的研究结果显示PNS时血液处于高凝状态[14]，因此推测PNS患者血液的高凝状态可能与其发生CVST有关。PNS患者高凝状态可能与以下因素有关[15，16]：(1)高脂血症：PNS患者肝脏合成胆固醇、甘油三脂及脂蛋白增加形成高脂血症，高脂血症可使血液黏稠度增加；(2)低蛋白血症：这时血清白蛋白下降，出现全身水肿，体液在组织间隙潴留，有效血容量不足，而致血液黏稠度增高；而且因蛋白质丟失，肝脏代偿性合成蛋白增加，引起机体凝血、抗凝和纤溶糸统失衡；(3)纤溶系统异常：PNS患者大量蛋白尿，使机体蛋白量下降，引发纤维蛋白原丢失和低蛋白血症，从而降低纤溶系统活性，进一步促进高凝状态；(4)纤维蛋白原增高：纤维蛋白原升高可直接诱导红细胞、血小板聚集，并使血液黏度增加，降低了血液流动性，导致血液的高凝状态；(5)血小板增多：PNS情况下血小板增多，红细胞变形能力渐降低，vW因子引导血小板向血管壁聚集并增加血小板黏附性，血小板聚合增高则进一步加重了血液的高凝血状态；(6) 医源性因素：PNS患者使用大量利尿剂导致低血容量，从而促进血栓形成；此外，患者需采用长期大剂量激素治疗原发病，而长期大剂量激素则可通过刺激血小板生成，升高某些凝血因子浓度，加重脂代谢紊乱，降低纤溶等机制加重PNS的高凝状态。本组大部分患者存在血浆白蛋白降低，外周血血脂、纤维蛋白原和D-二聚体水平升高、血小板计数升高，同样提示本组患者血液高凝状态的存在，提示血液的高凝状态可能也参与了PNS患者CVST的发生。

3.3 防治方法 由于PNS是可以临床治愈的疾病，早期识别、早期开始针对PNS的治疗，无疑是防治PNS相关CVST最有效的措施。然而，临床上部分患者对激素等治疗不敏感，症状迁延不愈，血液生化异常长期存在，因此如何防治PNS相关CVST是临床上值得注意的问题。有人预防性使用抗凝药和抗血小板药物可以明显降低PNS患者静脉性血栓事件的风险[17]，预防性应用抗凝药和抗血小板药物是否有效降低CVST的发生？这值得探索。近年来报道显示，应用阿替普酶静脉溶栓及血管内取栓治疗，可以成功挽救部分病情危重的CVST患者[18，19]，然而这尚有待临床上的进一步证实。

本组资料仅仅是回顾性研究，入选患者例数少，而且患者住院时的信息仅仅是满足临床诊断需要，这些因素均限制了我们对PNS相关性CVST的临床特点及发生机制的深入探讨。全面阐述PNS相关性CVST发生机制及临床特点尚待今后以社区人群为研究对象的前瞻性研究。

[1]Park SJ，Shin JI. Complications of nephrotic syndrome[J]. Korean J Pediatr，2011，54(8)：322-328.

[2]Onishi A，Inoue M，Imai T，et al. Nephrotic syndrome complicated with deep venous thrombosis in the upper extremities[J]. Case Rep Nephrol Dial，2014，5(1)：1-5.

[3]Kayali F，Najjar R，Aswad F，et al. Venous thromboembolism in patients hospitalized with nephritic syndrome[J]. Am J Med，2008，121(3)：226-230.

[4]Silvis SM，Middeldorp S，Zuurbier SM，et al. Risk factors for cerebral venous thrombosis[J]. Semin Thromb Hemost，2016，42(6)：622-631.

[5]Sidhom Y，Mansour M，Messelmani M，et al. Cerebral venous thrombosis：clinical features，risk factors，and long-term outcome in a Tunisian [J]. Stroke Cerebrovasc Dis，2014，23(6)：1291-1295.

[6]Navarro D，Ferreira AC，Viana H，et al. Cavernous sinus thrombosis in a patient with nephrotic syndrome[J]. CEN Case Rep，2017，doi：10.1007/s13730-017-0260-7.

[7]Wang Y，Meng R，Duan J，et al. Nephrotic syndrome may be one of the important etiologies of cerebral venous sinus thrombosis[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2016，25(10)：2415-2422.

[8]Hacifazlioglu C，Arslan E，Arslan EA，et al. Cerebral venous sinus thrombosis with internal jugular venous thrombosis in a male patient with nephrotic syndrome[J]. Turk Neurosurg，2015，25(6)：980-983.

[9]Torres RA，Torres BR，de Castilho AS，et al. Venous sinus thrombosis in a child with nephrotic syndrome：a case report and literature review[J]. Rev Bras Ter Intensiva，2014，6(4)：30-34.

[10]Gera DN，Yadav DK，Kute VB，et al. Cerebral venous sinus thrombosis in children with nephrotic syndrome[J]. Indian J Nephrol，2012，22(6)：455-458.

[11]中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组. 中国颅内静脉系统血栓形成诊断和治疗指南2015[J]. 中华神经科杂志，2015，48：819-829.

[12]Friemel SP，Mackey DW，Fenves AZ，et al. Nephrotic syndrome presenting as dural sinus thrombosis[J]. Am J Med，2002，113(3)：258-260.

[13]Park SJ. Complications of nephritic syndrome[J]. Korean J Pediatr，2011，54(8)：322-328.

[14]Xu H，Chen K，Lin D，et al. Cerebral venous sinus thrombosis in adult nephrotic syndrome[J]. Clin Nephml，2010，74(2)：144-149.

[15]Kato S，Chemyavsky S，Tokits JE，et al. Relationship between proteinuria and venous thromboemboembolism[J]. J Thrombthrombolysis，2010，30(3)：281-285.

[16]Yang Y，Lv J，Zhou F，et al. Risk factors of pulmonary thrombosis/embolism in nephrotic syndrome[J]. Am J Med Sci，2014，348(5)：394-398.

[17]Inhaupl K，Stam J，Bousscr MG，et al. EFNS guideline on the treatment of cerebral venous and sinus thrombosis in adult patients[J]. Eur J Neurol，2010，17(10)：1229-1235.

[18]Pfefferkorn T，Crassard I，Linn J，et al. Clinical features，course and outcome in deep cerebral venous system thrombosis：an analysis of 32 cases[J]. J Neurol，2009，256：1839-1845.

[19]Viegas LD，Stolz E，Canhão P. Systemic thrombolysis for cerebral venous and dural sinus thrombosis：a systematic review[J]. Cerebrovasc Dis，2014，37：43-45.