创新“上海药”需跳出制造环节之框

肇晖

2016年11月，上海药品审评核查中心在上海张江药谷正式批准成立。这是上海市食品药品监督管理局（以下简称上海市食药监局）主动探索药品审评审批制度改革的重大举措。在国家食品药品监督管理总局和上海市政府的指导支持下，上海市食药监局从其认证审评中心中分离出药品审评和检查业务，单独成立药品审评核查中心，为贯彻落实国务院《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）和上海市加快建设具有全球影响力的科技创新中心的决策提供服务和保障。

到访上海药品审评核查中心之前，笔者曾尝试在网上搜索该中心的相关信息，但几乎未见到什么相关资料。这个刚刚成立的年轻组织将承担哪些使命？它的成立，将为上海医药产业的创新发展带来哪些变化？带着这些疑问，笔者采访了上海药品审评核查中心副主任张华。

熟悉药企的检查专家

说到药品生产质量管理规范（GMP）认证检查，很多上海企业最熟悉的名字就是张华。北京大学生物系毕业后，她就进入了上海的医药企业从事药品生产和质量管理工作，在企业工作12年后进入上海市食品药品监督管理局认证审评中心，成为一位药品GMP检查员，曾先后获得国务院政府特殊津贴、被评为“上海市先进工作者”，并曾荣获上海市食药监局“食品药品监管标兵”称号。担任上海药品审评核查中心副主任之前，她曾是上海市食药监局“药品GMP首席认证员”、国家食药监总局首批“国际药品GMP检查员”。

与国内大多数药监部门的检查员不同，上海药品审评核查中心的检查员大多来自于制药企业，这也被同行们认为是“上海特色”。检查员的工作有一定特殊性，一定要熟悉企业工作的人才能胜任，而且检查员工作中面对的是企业中各个层面的人员，能够跟他们都保持良好的沟通，这需要检查员自身有着丰富的阅历。有过企业专业或技术管理经验的人才最适合承担这样的检查任务。与此同时，个别检查员也会被企业“挖走”，张华认为“我们肯定希望优秀的检查員能够留在中心，在自己的岗位上做好监管和为行业服务的工作，但换个角度想想，如果他们到企业里，能够把自己的所知所学传递给企业，督促企业认真开展相关业务，不也是在帮助提升医药产业规范管理水平吗？”

推动中国与世界接轨

2007年5月，应世界卫生组织（WHO）邀请，张华作为国家食品药品监督管理局派出的唯一中国药品监管机构代表，在瑞士日内瓦WHO总部出席了“药品生产新方法和风险评估”会议，在制订国际药品监管标准和指南的会议上发出中国的声音。2015年3月，她再次受国家食品药品监督管理总局委派，作为唯一的来自省局的药品GMP检查员在WHO总部技术官员岗位上工作了5个月，先后到印度、约旦、韩国和中国的4家药品生产企业和1家药物临床试验机构进行GMP和药物临床试验质量管理规范（GCP）检查。

对约旦一家临床试验机构的检查，给张华留下了特别深刻的印象。那是一家专门做生物等效性试验的机构，不是我们通常认为的医院，但就是这样一个看起来并不起眼的小机构，却在WHO检查前已接受了欧盟和美国食品药品监督管理局的多次检查，并全部通过。

2015年8月初，张华从WHO回国后，恰逢国内开始开展仿制药质量和疗效一致性评价工作。当时很多人认为由于中国的临床试验机构数量有限，要完成大量的生物等效性试验将是一个“无解”的死题。张华在有关的行业会议上，积极推介了约旦的做法，认为可以改变对临床试验机构的审批限制，不仅是医院，可以鼓励更多有条件的社会力量开办临床试验机构，从而为大量生物等效性试验的开展提供保证。她还将这一想法积极与业内人士沟通，并向国家食药监总局领导提出建议。2017年10月，中共中央办公厅、国务院办公厅印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》中，首次提出了“鼓励社会力量投资设立临床试验机构”，张华的建议得到了采纳。

“能够深入WHO内部，从头至尾完整地参与检查全过程，并随时向世界权威GMP专家请教药品生产质量管理中的各种问题，对我个人来说是非常好的学习机会，”张华说。在WHO工作期间，她还抓紧时间完成了中国药品GMP中的原料药附录和WHO的原料药GMP指南的对比研究工作。通过对比研究，张华发现中国对原料药的GMP检查标准与WHO的并没有本质差别，但国内的药品监管制度和体系确实与世界主要发达国家和地区存在一些不完全对接的地方。

“这可能也是影响我们本土企业走出国门的一个重要因素”，张华认为，“中国企业要走向世界，首先要熟悉世界的游戏规则。如果我们的监管体系与世界不对接，那么企业用自己不熟悉的规则去闯海外市场，势必会遇到很多障碍”。令人欣慰的是，经过不断的实践和思考，近几年，中国的药品监管体系经过不断调整，已渐渐呈现出与国际接轨的趋势，这为国内企业“走出去”奠定了良好的政策和监管基础。

“中国一直是原料药的出口大国，全世界大概超过一半的原料药产自中国，这是我们的优势，如果能够对接国际规则，提升我们的制剂水平，中国药品出口将很有前景”，谈到药品出口，张华对中国药企充满信心。

药审改革进行时

近年来，我国医药产业快速发展，药品医疗器械质量和标准不断提高，较好地满足了公众用药需要。与此同时，药品医疗器械审评审批中存在的问题也日益突出，注册申请资料质量不高，审评过程中需要多次补正，严重影响了审评审批效率；仿制药重复申请、重复审批，市场恶性竞争，部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距；临床急需新药的上市审批时间过长，药品研发机构和科研人员不能申请药品注册，影响药品创新的积极性。

2015年，为改善现状，国务院发布了《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号），其中根据国际通用规则调整了对“新药”和“仿制药”的定义，并明确了审评审批制度改革的12项重点任务，包括：推进仿制药质量一致性评价、开展药品上市许可持有人制度（MAH）试点、落实申请人申报主体责任、及时发布药品供求和申报信息、改进药品临床试验审批、严肃查处注册申报弄虚作假行为、简化药品审批程序、改革医疗器械审批方式、全面公开药品医疗器械审评审批信息等。自此，药审改革的大幕被正式拉开。endprint

纵观一系列药品审评核查新政的出台，“企业创新”和“政府放权”成为了这一轮改革的关键词。“创新”与国家的经济发展水平息息相关，有人诟病中国的药品标准与国际有差距，张华认为不能跳出特定的历史环境孤立地看待中国的药品标准，“在药品供应不足的时代，我们首先要考虑保证药品供应，现在经济发展水平提升了，才有条件谈创新。”张华记得2009年去美国访学期间，参观了一些跨国公司的研发实验室。“人家的实验室规模非常大，里面布满了各种精密的实验仪器，一家企业从事研发的科学家数量是成千上万的。这样的研发力量，即便是今天的中国也是不多见的，即便有，其规模也无法与跨国公司相比。”这样一个庞大的研发体系若要高效运转，怎能少得了雄厚经济实力的支撑？可喜的是，当我们的国力日渐强盛之时，已经有越来越多的国内药企开始重视产品的研发创新。

习近平总书记在“十九大”报告中指出，“看不见的手”和“看得见的手”都要用好，使市场在资源配置中起决定性作用，并更好发挥政府作用。然而，已经习惯了“带着镣铐跳舞”的本土企业，能够适应政府的“放手”吗？针对笔者的疑问，张华认为“短期内有些企业可能会有些不适应，但长期一定会慢慢适应，因为只有做好了‘放管服，给予企业更加宽松的成长空间，才能激发企业的创新活力。”

上海应打造药品创新的全产业链

新中国成立以来，上海的医药制造业一直肩负着保障国民健康的重任，直到20世纪90年代，上海的医药工业在全国排行中长期保持名列前茅。然而最近几年，全国医药工业主营业务收入排名中，上海已滑落至国内中游水平，似乎全国医药产业“领头羊”地位不复存在。但是另一方面，仅仅上海浦东新区的张江地区就集聚了近700家生物医药研發机构，每年全国的新药申报中，约1/3的注册申请来自于这里。一边是制药工业规模排名的大幅下滑，一边是新药研发创新的生机勃勃，看似矛盾，但却真切地发生在上海。

“上海的制造业确实不具有成本优势，普通制造业的发展受到了很多因素的限制，目前上海比较适合高端制造业的生存和发展。”张华认为，“同样，上海医药产业的发展不能只盯着普通制剂和原料药的制造，应该把视野放宽到生物医药创新产业链的发展。药物研发机构、专业的咨询服务平台、临床试验机构、人才培养引进的机制、专业的金融保险服务等，围绕生物医药创新，上海有着全产业链的资源优势。凭借这些优势，上海医药产业的创新发展，可以有很多切入点和机遇。”

以MAH为例，该制度采用药品上市许可与生产许可分离的管理模式，允许药品上市许可持有人自行生产药品，或者委托其他生产企业生产药品，对于鼓励药品创新、提升药品质量具有重要意义。2015年底上海率先成为国务院授权试点的首批省市之一，张华也全程参与了上海的试点工作。从一个概念开始，张华和她的团队认真踏实地研究国内外相关政策，多次前往有关单位组织调研，积极听取各方的意见建议，配合上海市食药监局仅用半年时间迅速拿出了具体的实施方案，并开创性地设计了风险救济基金和保险制度，为MAH的顺利实施保驾护航。截至2017年12月底，上海市已有32家药品注册申请单位和27家受托药品生产企业参与了该项试点工作，共涉及47个试点品种。张华认为，MAH很适合上海的产业特征，有利于产业结构调整和资源优化配置，通过促进专业分工，提高产业集中度，让上海强大的研发资源能够结出更加丰硕的成果。endprint