质量风险管理在药品临床前研究研制现场核查中的运用摸索

张一琼+李建平

摘 要 质量风险管理是一个系统化的过程，是在产品整个生命周期中对风险的识别、衡量、控制以及评价的过程。药品临床试验申请是药品开发中的重要环节，本文通过分析欧洲药品管理局和美国食品与药品监督管理局发布的相关法规，研究了在药品临床前研究的研制现场核查中运用质量风险管理的理念，建立并运用风险评估模型，缩短药品临床注册申报时限，最大限度地利用有限的监管资源。

关键词 质量风险管理 药品临床试验申请 研制现场核查

中图分类号：R951 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2018）03-0014-02

Application of quality risk management in the on-site inspections of investigational new drug

ZHANG Yiqiong， LI Jianping

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Quality risk management is a systematic process， which is to identify， measure， control and evaluate risks during the whole life cycle of a product. Investigational new drug （IND） application is an important part of the drug development process. A risk-based model is established by analyzing relevant laws and regulations issued by the European Medicines Agency and the Food and Drug Administration and using quality risk management in the on-site inspections. This approach should help the Agency shorten the inspection duration and make the best use of its limited surveillance and enforcement resources.

KEY WORDS quality risk management； investigational new drug； on-site inspection

良好的藥品质量来源于药品在研发和生产设计阶段中充分的研究和验证工作，国家食品药品监督管理总局也发布相关法律法规明确现场核查的要点及判定原则，但是仍有许多问题未进行详述，如何提高现场检查的效率，是值得深入探讨的问题。

1 现场核查和质量风险管理

1.1 药物临床前研究注册现场核查相关法规及其特点

国家食品药品监督管理总局（SFDA）于2008年5月23日发布了《关于印发药品注册现场核查管理规定的通知（国食药监注〔2008〕255号）》并使用至今，药品注册现场核查分为研制现场核查和生产现场检查。药品注册研制现场核查，是对研制情况进行实地确证，对原始记录进行审查，确认申报资料真实性、准确性和完整性的过程。药品注册生产现场检查，是指对所受理药品注册申请批准上市前的样品批量生产过程等进行实地检查，以确认其是否与核定的或申报的生产工艺相符合的过程。

药品注册研制现场核查包括药物临床前研究、药物临床试验和申报生产研制现场核查。其中药品临床前研究阶段是药物开发中的重要环节，该阶段的主要特点是具有很强的摸索性而且委托研究单位较多。新药的临床前研究过程复杂，涉及到产品开发、结构确定、质量研究、中试生产、稳定性研究、药效学研究、药代动力学研究、药理毒理研究等多个领域，不同的研究内容需要不同的大型检验设备，有些研究单位还需要具备一定资质才能符合注册要求，申请人通常会委托多家单位进行药学和药理毒理的研究并出具报告最终整合形成完整的申报研究资料。

在我国现行的法规下，新药临床试验申请由省局进行形式审查受理，并对药学研究和药理毒理研究进行研制现场核查，生物制品现场抽取3批原液和制剂并送中国食品药品检定研究院进行注册检验，SFDA药品审评中心审评、注册司审批。2007年10月1日起施行的《药品注册管理办法》（局令第28号）规定省局应在5 d内一次性告知申请人需要补正的全部内容；在受理申请后30 d内完成对研制情况及原始资料的核查、抽样品、将核查报告连同申请人的申报资料一并报送SFDA等工作；同时进行样品检验和标准复核的药品检验时限为60 d；新药临床试验技术审评时限为90 d；审批决定应当在20 d内作出。

美国则是由食品与药品监督管理局（FDA）受理，将资料分配给到药品审评和研究中心（CDER）或生物制品评价和研究中心（CBER）进行审评，审评员会在30 d内给出审评结论，如无异议即可以开展临床试验[1]。

我国新药申请临床涉及到多个监管单位，耗时也比较长。如前文提到药品临床前研究阶段主要特点是有很强的摸索性而且委托研究单位较多，申请临床试验可能涉及到数十家本地（外地）委托研究单位，如果每家单位都需要至现场进行核查，无疑要耗费大量的监管资源并延长申报时限。在这种情况下，以科学性为基础，借鉴欧美的质量风险管理理念，在药品临床前研究的研制现场核查中运用质量风险管理的方法，对风险较低的单位更多地进行资料审查，对风险较高的单位加大现场检查频次以及检查力度，可以大大缩短申报时限并提高监管效率。endprint

1.2 质量风险管理在药品GMP检查中的运用

我国从1995年开始实施GMP，1999年起强制实行GMP认证制度，至今积累了较完善的检查体系和制度。2011年8月实施的《药品生产质量管理规范认证管理办法》（国食药监安〔2011〕365号）规定了现场检查的程序和方法，药品认证现场检查一般由不少于3名药品GMP检查员组成，从药品GMP检查员库中随机选取，并应遵循回避原则，现场检查时间一般为3～5 d，检查组应在检查工作结束后10个工作日内，将现场检查报告、检查员记录及相关资料报送药品认证检查机构。该办法规定药品监督管理部门应对持有《药品GMP证书》的药品生产企业进行跟踪检查。质量风险管理在我国仍在起步阶段，其内涵和方法还需要不断探索。

2 风险评估方法[2]

风险评估是比较和确定风险优先级的风险管理工具，已经广泛运用于宏观经济管理和可持续发展、金融、安全科学与灾害防治等领域。风险评估的通用流程为：定义风险问题；定义并列举所有的风险因素；确定特征因素（定量风险的变量）；通过变量计算出整体的风险分数用以進行风险评级。正式的风险评估有3个典型的元素：风险识别、风险评估和风险筛选。

复杂系统的风险评估通常需要识别多个定性和定量的风险因素，反过来，在风险问题下形成的这些因素体系往往是复杂的，如“哪些因素可能与不良药品质量风险有关？”基于不同的背景、观点和专业知识，很可能产生不同的因素列表；一组风险因素可能关注药物的物理化学参数，另一组可能专注于制造过程中使用的工艺或该单位的监管历史。风险分析的工作首先是识别所有可能的风险因素。

风险评估的其中一种方法是使用单个工具来估计风险，如通常在缺少能够定量的风险信息系统中使用风险矩阵。风险矩阵将风险的发生概率作为一个维度，风险的严重程度作为另一个维度。风险评估的各种风险工具可与风险矩阵结合使用或者取代后者。包括故障树分析法（fault tree analysis，FTA）、概率风险分析（probabilistic risk analysis PRA），事件树（event trees，ET），故障模式及影响分析（failure mode and effects analysis，FMEA）和专家评估。

风险筛选：一旦评估了风险管理系统中的风险分数，就会产生风险排序。这一阶段的风险排序被称为风险筛选，基于能够花费在风险管理上的资源是有限的，该阶段旨在筛选列表，在资源有限的情况下按照优先级进行排序，确保有限的资源用于风险最高的地方。

3 风险评估模型的建立

根据风险评估理念，并结合美国FDA针对药品生产企业cGMP检查建立的评估系统模型可以建立药品临床前研究现场核查单位的风险评估模型。

风险识别：由熟悉药品开发、结构确定、质量研究、中试生产、稳定性研究、药效学研究、药代动力学研究和药理毒理研究等不同研究领域的专业人员，包括注册核查的检查员、GMP检查员和专业药品检验机构人员等参与讨论和调研，识别可能的风险因素。第一阶段是风险的定性阶段，在风险识别阶段，风险的来源定义为可能性。

概念建模：第一阶段完成后会获得可能的风险因素列表，其中一些可能预测风险发生，另外一些可能直接和质量相关。要初步建立模型，就要根据普遍性和因果关系对这些因素进行分级，将这些因素分类至3个大类中：委托研究内容工作量、工作类型及委托研究单位的既往检查历史。在不同项目下进行评分，如委托中试生产在研究工作类型项下的得分高，而部分结构确证得分低；既往检查合规性较好的单位在委托研究单位的既往检查历史项目下得分低，而出现过较大问题的委托研究单位得分高。

使用模型进行风险评估：每个因素的权重都对最终评分有显著的影响，要综合考虑过往经验和系统性慎重地分配权重，有一些因素可能会因为缺乏数据支持等原因而被排除在外。

风险筛选和模型评估：为了测试模型的可靠性，要对已知的委托研究单位按照该模型进行分析，考察不同风险分数对应的频率分布。

除此以外，还有一些因素会显著增加风险分数，例如长时间没有接受过现场检查，出现针对该委托研究单位的举报与投诉等。该评分是一个动态的过程，应根据每次检查结果对结果进行更新。

4 风险评估模型的初步应用

以上海申报临床试验的生物制品委托研究单位为研究对象，筛选出96个不同机构实施的委托研究项目，使用上述模型进行风险评估，对于风险评估分数高的单位加大检查频次，并增加该专业检查员，对于风险评估分数低的单位可以减少现场的检查频次，缩短检查耗时。

5 结语

药品临床前研究的研制现场核查是确认研究真实性及核定申报资料与原始实验记录准确性、完整性的重要手段，为临床试验的批准提供重要依据，在制定检查方案时借鉴欧美国家的成熟经验，建立基于风险的检查数据库，作为一项探索性工作，供有关部门决策时参考，最大限度地缩短注册申报时限，同时最大化监管资源对公共卫生的影响，加强对人民群众用药安全的保障。

参考文献

[1] 陈伟. 我国新的药品注册管理制度的特点以及与美国FDA有关制度的比较[J]. 上海医药， 2003， 24（5）： 208-210.

[2] 肖江宜， 平其能. 质量风险管理在药品GMP现场检查中运用的探讨[J]. 中国新药杂志， 2009， 18（19）： 1826-1830.endprint