维格列汀联合曲美他嗪对糖尿病合并心衰大鼠心功能影响的分析

吴翔 王世祥 张晶晶 乔建峰 熊尚全

[摘要] 目的 探討维格列汀联合曲美他嗪对糖尿病合并心衰大鼠对心功能影响。方法 选取60只SD大鼠，建立糖尿病合并心衰模型，随机分为糖尿病合并心衰组（A组）、糖尿病合并心衰加曲美他嗪组（B组）、糖尿病合并心衰加曲美他嗪联合维格列汀组（C组），各20只，在治疗前及给药6周后检测3组大鼠心功能指标，并检测空腹血糖、脑钠肽（NT-proBNP）。 结果 治疗前，3组大鼠心功能指标对比差异无统计学意义（P>0.05），治疗后3组大鼠的LVEDP、LVSP、-dp/dt max、+dp /dt max对比存在明显差异，C组与B大鼠LVEDP明显低于治疗前及治疗后A组，LVSP、-dp/dt max、+dp/dt max明显高于治疗前及治疗后A组（P<0.05），且C组大鼠各指标变化程度较B组更显著（P<0.05），A组大鼠心功能指标治疗前后差异无统计学意义（P>0.05）;  治疗前，3组大鼠空腹血糖及NT-NT-proBNP水平对比差异无统计学意义（P>0.05），治疗后，3组空腹血糖均较治疗前明显降低（P<0.05），但3组之间对比差异无统计学意义（P>0.05），3组大鼠之间NT-NT-proBNP水平之间差异有统计学意义（P<0.05），其中C组与B组大鼠NT-NT-proBNP水平明显低于治疗前及治疗后A组，且C组降低程度较B组更显著（P<0.05）。 结论 维格列汀联合曲美他嗪治疗糖尿病合并心衰大鼠可有效改善心功能。

[关键词] 糖尿病;心力衰竭;维格列汀;曲美他嗪

[中图分类号] R541.6          [文献标识码] A          [文章编号] 1672-4062（2018）12（b）-0006-03

[Abstract] Objective To investigate the effect of vildagliptin combined with trimetazidine on cardiac function in rats with diabetes mellitus complicated with heart failure. Methods 60 SD rats were randomly divided into two groups： diabetic patients with heart failure （group A）， diabetes with heart failure plus trimetazidine （group B）， diabetes with heart failure plus melody histazine combined with vildagliptin （group C）， 20 rats each， were tested for cardiac function in three groups before treatment and 6 weeks after administration， and fasting blood glucose and brain natriuretic peptide （NT-proBNP） were detected. Results Before treatment， there was no significant difference in cardiac function between the three groups （P>0.05）. There were significant differences in LVEDP， LVSP， -dp/dt max and +dp /dt max between the three groups after treatment. Group C Compared with group B before and after treatment， LVSP， -dp /dt max， +dp /dt max were significantly higher than those in group A （P<0.05）， and group C of the degree of change of each index was more significant than that of group B （P<0.05）. There was no significant difference between the group A of rats in the heart function index before and after treatment （P>0.05）. Before treatment， the levels of fasting blood glucose and NT-NT-proBNP in the three groups were compared. There was no significant difference （P>0.05）. After treatment， the fasting blood glucose of the three groups was significantly lower than that before treatment （P<0.05）， but there was not statistically significant difference between the three groups （P>0.05）. There was a significant difference between NT-proBNP levels of the three groups （P<0.05）. The levels of NT-NT-proBNP in group C and group B were significantly lower than those in group A before and after treatment， and the degree of reduction in group C was more than that in group B（P<0.05）. Conclusion Viglietin combined with trimetazidine in the treatment of diabetic rats with heart failure can effectively improve cardiac function.

[Key words] Diabetes; Heart failure; Vildagliptin; Trimetazidine

糖尿病是临床常见的慢性疾病之一，其具有高的发病率对人类危害较大。近年来，随着人们生活方式及饮食习惯的改变，糖尿病的发病率呈逐年上升的趋势[1]。心力衰竭是多种心脏疾病发展的终末段，主要是由于心肌细胞能量代谢发生异常，致使心肌细胞功能障碍和心肌结构发生改变，进而引发超负荷的代谢性心肌病。在糖尿病合并心力衰竭患者，由于氧化应激状态下机体长期血糖、血脂代谢紊乱，会使能量代谢障碍、心肌损伤及血管内皮损伤加重，导致患者的预后变差，具有较高的病死率[2-3]。因此积极有效的治疗糖尿病合并心力衰竭对改善患者预后具有重要意义。目前临床上针对糖尿病合并心力衰竭患者采取的治疗，效果不佳。该研究主要是对维格列汀联合曲美他嗪治疗糖尿病合并心衰大鼠对心功能影响进行探讨，旨在为临床治疗提供参考。

1  材料与方法

1.1  动物分组

普通级60只SD大鼠，6～9周龄，体质量120～140 g，由广东省医学实验动物中心提供，许可证号：SCXK（粤） 2014-0005，所有大鼠在常规喂养1周后随机分为糖尿病合并心衰组（A组）、糖尿病合并心衰加曲美他嗪组（B组）、糖尿病合并心衰加曲美他嗪联合维格列汀组（C组），各20只。

1.2  实验方法

模型建立：3组大鼠均给予高糖、高脂饲料喂养，饲料包含67.0%基础饲料、8.0%蛋黄粉、15.0%蔗糖、10.0%猪油，在第6周末将30 mg/kg的STz与0.1 mmol/L的柠檬酸缓冲液相溶，pH为4.4，在左侧下腹部一次性注射到大鼠体内。在整个模型建立过程中禁止应用各种影响血糖的药物，并充分给予水和食物。在建立糖尿病大鼠模型的同时应用盐酸阿霉素配制大鼠心力衰竭模型，在大鼠尾部进行静脉注射，1 mg/（kg·次），1次/周，注射6周。在确定糖尿病合并心力衰竭大鼠模型建立成功后进行相应治疗。

1.2  治疗方法

A组大鼠给予常规降糖、利尿、强心、抗炎及保持电解质平衡等常规治疗，B组大鼠在A组的基础上给予曲美他嗪（国药准字H20055465）灌胃治疗，剂量为5 mg/kg，1次/d，连续治疗6周。C组大鼠在B组的基础上给予维格列汀（产品编号：C14202075405）灌胃治疗，57 mg/kg，1次/d，连续治疗6周。各组大鼠在实验期间均自由取食，常规喂食，清洁水喂养。

1.3  观察指标

①在治疗前及治疗6周后应用超声心动图检测3组大鼠左心室舒张末压。（LVEDP）、左心室收缩末压（ LVSP）、左心室等容舒张期压力最大下降速率（-dp /dt max）、左心室等容收缩期压力最大上升速率（+dp /dt max）。②在治疗前后应用血糖仪检测两组大鼠空腹血糖，采用酶联免疫法检测脑钠肽（NT-proBNP）。

1.4  统计方法

采用SPSS 19.0统计学软件进行数据处理，两组间计量资料对比经t检验处理，以（x±s）的形式表示，P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  3组大鼠心功能对比

治疗前，3组大鼠心功能指标对比差异无统计学意义（P>0.05），治疗后，3组大鼠的LVEDP、LVSP、-dp /dt max、+dp /dt max对比差异有统计学意义（F=6.91、8.412、9.218、5.439，P<0.05），其中C组与B大鼠LVEDP明显低于治疗后A组，LVSP、-dp /dt max、+dp /dt max明显高于治疗前及治疗后A组（P<0.05），且C组大鼠各指标变化程度较B组更显著（P<0.05），A组大鼠心功能指标治疗前后差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2  3组大鼠空腹血糖、NT-proBNP水平对比

治疗前，3组大鼠空腹血糖及NT-NT-proBNP水平对比差异无统计学意义（P>0.05），治疗后，3组空腹血糖均较治疗前明显降低，差异有统计学意义（P<0.05），但3组之间对比差异无统计学意义（P>0.05），3组大鼠之间NT-NT-proBNP水平之间差异有统计学意义（F=10.329，P<0.05），其中C组与B组大鼠NT-NT-proBNP水平明显低于治疗前及治疗后A组，且C组降低程度较B组更显著，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

3  讨论

糖尿病患者长期处于高血糖状态，极易引发人体脂质代谢和新陈代谢异常，发生胰岛素抵抗，使心肌细胞能量代谢发生障碍，致使心肌细胞的耗氧量加大，对心肌功能的影响进一步加重，同时心力衰竭也会导致糖尿病患者的血糖持续升高[4-5]。据相关研究显示，糖尿病合并心力衰竭患者的死亡率高达33%，明显高于单纯心力衰竭患者的死亡率，且其5年生存率低至12.5%，对患者的身体健康及生命安全均造成严重影响[6]。因此，在治疗糖尿病合并心力衰竭时不仅要考虑控糖效果，延缓病情的恶化与发展，提高其心功能也是治疗糖尿病合并心力衰竭患者的关键。

维格列汀是一种对DPP-4酶分解具有抑制作用的药物，在治疗糖尿病方面具有较好的效果[7]。曲美他嗪是一种抗心肌缺血药物，其可以通过对线粒体长链3-酮酰辅酶A 硫解酶发挥直接抑制作用，来发挥保护性心肌细胞的作用;此外在心肌供氧受到限制时，其能将有限的氧充分利用转化为更多的ATP，使心肌缺血症状得到缓解，同时也能强化心脏收缩功能，使心肌细胞功能得到恢复[8]。在该研究中对C组大鼠实施维格列汀联合曲美他嗪治疗，B组大鼠实施曲美他嗪治疗，A组大鼠给予常规治疗，结果显示，治疗后治疗后，3组大鼠的LVEDP、LVSP、-dp/dt max、+dp/dt max对比存在明显差异，其中C组与B大鼠LVEDP明显低于治疗前及治疗后A组，LVSP、-dp/dt max、+dp/dt max明显高于治疗前及治疗后A组（P<0.05），且C组大鼠各指标变化程度较B组更显著（P<0.05），A组大鼠心功能指标治疗前后差异无统计学意义（P>0.05），说明常规治疗治疗糖尿病合并心力衰竭大鼠对心功能改善效果不明显，维格列汀联合曲美他嗪治疗的效果优于单纯应用曲美他嗪治疗，能够进一步改善大鼠心功能。在对3组大鼠空腹血糖、NT-proBNP水平分析中显示，治疗后，3组空腹血糖均较治疗前明显降低（P<0.05），且恢复正常水平，但3组之间对比差异无统计学意义（P>0.05），3组大鼠之间NT-NT-proBNP水平之間存在显著差异，C组与B组大鼠NT-NT-proBNP水平明显低于治疗前及治疗后A组，且C组降低程度较B组更显著（P<0.05），说明无论是常规治疗还是维格列汀联合曲美他嗪治疗及单纯应用曲美嗪都能有效的控制糖尿病合并心力衰竭大鼠的血糖水平，但联合治疗组对改善NT-proBNP水平的效果更显著，能够进一步延缓心力衰竭病情。综合以上结果分析其原因主要是因为维格列汀能够更平稳有效控糖，减少血糖波动对心肌能量代谢的不利影响，调节氧化应激效应，减轻对血管内皮的损伤;曲美他嗪具有保护心肌功能的作用，因此，在抗心衰的基础治疗上，两种药物协同作用，心肌细胞能量代谢进一步优化，能量利用效率提高，从而改善心脏整体功能。

综上所述，维格列汀联合曲美他嗪治疗糖尿病合并心衰大鼠可有效改善心功能。

[参考文献]

[1]  Agrawal PK，Parmar V，Rahman MD，et al. Effects of diabetes mellitus and ischemic heart disease on the progression from asymptomatic left ventricular dysfunction to symptomatic heart failure[J].The Journal of the Association of Physicians of India，2016（64）：79.

[2]  申丽锋，詹文彦，田国芳，等.保心安胶囊联合曲美他嗪片对2型糖尿病合并心力衰竭患者pro-BNP的影响研究[J].河北医药， 2018（2）：183-187.

[3]  刘天才.曲美他嗪治疗冠心病慢性CHF合并糖尿病效果的临床观察[J].糖尿病新世界， 2015（17）：44-46.

[4]  郑仲萍，田峰，郑志刚，等.维格列汀联合二甲双胍治疗对2型糖尿病合并心脑血管疾病 IMT、血清 APN 及 Hcy 水平的影响[J].南昌大学学报：医学版，2015（2）：62-65.

[5]  张红艳.麝香保心丸联合曲美他嗪治疗糖尿病合并冠心病的疗效及对血液流变学、血脂的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志， 2017，15（10）：1231-1233.

[6]  王令谆.芪参益气滴丸与曲美他嗪联合用于冠心病心力衰竭的疗效观察[J].中西醫结合心血管病杂志，2016（4）：51，54.

[7]  郑仲萍，田峰，郑志刚，等.维格列汀联合二甲双胍治疗对2型糖尿病合并心脑血管疾病 IMT、血清 APN 及 Hcy 水平的影响[J].南昌大学学报：医学版，2015（2）：62-65.

[8]  石洁，阿不都吉力力阿不力孜，商秀洋，等.曲美他嗪对心梗后心衰大鼠心功能及心肌超微结构的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志， 2017（24） ：3114-3118.

（收稿日期：2018-09-24）