银杏达莫注射液联合依达拉奉治疗血管性认知障碍的疗效及对血清MMP-9、NO、ET-1水平的影响

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血管性认知障碍(vascular cognitive impairment，VCI)是指由脑血管病危险因素、显性或非显性脑血管病引起的一类综合征，可由认知轻度损害到痴呆[1]，临床表现为注意力损伤、执行功能障碍、日常生活能力低下等。目前VCI的发病机制尚未完全明确，发病期间病人伴有不同程度的线粒体氧化损伤、自由基氧化反应、神经炎症反应等，临床上常采用药物控制病情进展[2]。依达拉奉(edaravone，EDA)是一种新型自由基清除剂，可清除高毒性的羟自由基，并有效减少炎症递质释放，具有突出神经保护作用，是临床治疗VCI的首选药物[3]。银杏达莫注射液(ginkgo-damole injection，GDI)属中成药，主要成分为银杏总黄酮和双嘧达莫，具有扩张脑动脉血管、减轻水肿、降低血管壁通透性等作用，目前已广泛用于心脑血管疾病的治疗，且效果显著[4]。

有研究显示，内皮素(endothelin，ET)-1和一氧化氮(nitric oxide，NO)是机体重要血管调节因子，在VCI的发生发展中具有重要作用[5]。有报道称基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-9参与VCI的病理生理过程，其血清水平与病人认知功能障碍呈正相关[6]。本研究以我院2015年4月—2017年4月收治的VCI病人为研究对象，探讨VCI应用GDI联合EDA治疗的临床效果及对病人血清MMP-9、NO、ET-1水平的影响，以期为临床治疗VCI提供客观依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2015年4月—2017年4月收治的116例VCI病人，纳入标准：①均符合《血管性认知障碍诊治指南》(以下简称《指南》)中制定的VCI诊断标准[7]；②年龄40岁～75岁；③病程≤12个月；④患病前具有正常认知功能；⑤无严重心、肝、肾等器质性疾病；⑥简易精神状态检查量表(MMSE)评分10分～26分；⑦病人自愿参加本次研究，并签署知情同意书。排除标准：①经头颅CT检查排除颅内出血、大面积脑梗死或其他疾病；②合并恶性肿瘤或全身感染；③治疗前1个月未应用抗生素、免疫制剂、神经保护剂或脑代谢活化剂者；④神经功能严重损伤(如完全失语、听力差等)无法配合完成量表评定者；⑤对治疗药物过敏、不耐受者；⑥酒精性认知功能障碍；⑦患有帕金森、癫痫、亨廷顿病或脑炎者。

本研究经我院医学伦理委员会审核批准。采用随机数字表法分为两组。对照组58例，男30例，女28例；年龄60.2岁±2.9岁；病程4.4个月±1.2个月；基础疾病：高血压病12例，糖尿病14例，脑卒中7例，脑出血6例，高血脂14例，冠心病5例。观察组58例，男28例，女30例；年龄62.3岁±2.6岁；病程4.8个月±2.1个月；基础疾病：高血压病13例，糖尿病14例，脑卒中9例，脑出血7例，高血脂12例，冠心病3例。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 两组均采取相同常规对症治疗，具体参照《指南》[7]。主要包括病因治疗：抗血小板聚集，控制血压、血糖及血脂等；精神行为治疗：对病人进行心理疏导和劝慰，调整周围环境，适当采用音乐疗法、行为疗法等。对照组：在此基础上给予EDA(福建天泉药业，国药准字H20110090)治疗；将30 mg EDA加入100 mL生理盐水，静脉输注，每日2次。观察组：在对照组基础上，联合GDI(山西普德药业，国药准字H14023515)治疗；将15 mL GDI加入250 mL 5%的葡萄糖溶液均匀混合，静脉输注，每日1次。两组均连续治疗14 d。

1.3 观察指标 蒙特利尔认知评估量表(MoCA)[8]：评价病人认知功能，包括视空间与执行功能、命名、记忆、注意、语言、延迟回忆等项目，总分30分，≥26分为正常，<26分为认知功能障碍。血清指标检测：①所有病人均于治疗前及治疗14 d后清晨抽取2 mL空腹肘静脉血，离心后取上清液，并保存于-80 ℃冰箱中待检；②仪器采用全自动酶标仪(美国伯乐，型号680)，MMP-9水平采用酶联免疫吸附法进行检测，试剂盒购自美国ADL公司；NO水平采用硝酸还原酶法进行检测；ET-1水平应用双抗体夹心酶联免疫吸附法测定，试剂盒均购自上海酶联生物；③各操作严格按说明书进行。

1.4 疗效判定 MMSE评估病人智力状态，包括时间向力、地点向力、注意力、计算力、延迟记忆等项目，总分30分，27分～30分视为正常，<27分视为认知功能障碍。疗效判定标准[9]，①显效：认知功能障碍完全或基本消失，MMSE评分>28分；②有效：认知功能障碍明显改善，MMSE评分为27分～28分；③无效：认知功能障碍未见改善，MMSE评分<27分。

1.5 不良反应 记录治疗期间病人因药物引起的嗜睡、头昏、头痛、胃肠道不适等不良反应/事件。

2 结 果

2.1 两组病人MoCA评分比较 较治疗前，两组治疗14 d后MoCA评分均显著升高(P<0.01)，且观察组上升更显著(P<0.01)。详见表1。

表1 两组病人MoCA评分比较 (±s) 分

2.2 两组病人血清指标水平比较 与治疗前比较，两组治疗14 d后MMP-9、ET-1水平均显著下降(P<0.01)，NO水平显著升高(P<0.01)；且观察组改善更显著(P<0.01)。详见表2。

组别n MMP9(μg/L) 治疗前治疗后 NO(μmol/L) 治疗前治疗后 ET1(μg/L) 治疗前治疗后观察组588.76±2.19 4.32±2.151)2)50.32±9.31 64.42±9.671)2)77.47±6.15 53.12±6.211)2)对照组588.85±2.425.84±2.981)50.73±9.5858.39±9.321)78.11±6.3861.44±6.621) 与同组治疗前比较，1)P<0.01；与对照组治疗后比较，2)P<0.01。

2.3 两组临床疗效比较 观察组治疗14 d后总有效率为89.7%(52/58)，显著高于对照组[69.0%(40/58)，P<0.01]。详见表3。

表3 两组临床疗效比较 例(%)

2.4 不良反应 治疗期间，对照组头昏2例，头痛1例，呕吐2例，腹胀1例；观察组头昏2例，呕吐1例，腹胀1例。与对照组10.3%(6/58)相比，观察组不良反应率为6.9%(4/58)，差异无统计学意义(P>0.05)。两组均未见严重不良反应/事件。

3 讨 论

VCI发病机制十分复杂，至今尚未完全阐明。现代医学认为VCI的发生发展与脑血管病变包括梗死、出血、低灌注、小血管疾病、栓塞等密切相关，病变所致脑部缺血是VCI的主要病理基础[10]。目前改善VCI病人脑部血液供应，促进脑血流循环，提高氧代谢，减轻神经炎症是临床治疗的主要方法。

EDA是近年来广泛应用于临床的新型自由基清除药物，对栓塞所致神经症状、认知功能障碍具有明显疗效[11]。其作用机制及优势可能为：①EDA可清除脑出血产生的大量自由基，抑制脂质过氧化，减轻脑细胞、血管内皮细胞及神经细胞的氧化损伤过程，降低发生脑水肿的危险，改善远期神经功能；②EDA分子量小，亲脂性强，可通过血脑屏障，调节钙离子、镁离子水平，促进脑部供血正常，改善认知功能；③对黄嘌呤氧化酶与次黄嘌呤氧化酶的活性具有抑制作用，进而降低炎性递质的合成与释放，并能清除脑组织高毒性的羟自由基(OH)，减少内皮损伤和神经元死亡。有文献显示EDA联合醒脑静、银杏达莫注射液等神经功能修复药物，能显著改善VCI病人认知功能，且病人耐药性小，安全性高，可用于长期治疗[12]。

中医学将VCI归属于“喜忘”“脑髓消”“呆病”等范畴，病因病机可归结为肾气渐衰，精不化血，血行不畅，津液失衡，湿浊内生，痰瘀互结等，为本虚标实之证，治疗上以化浊解毒、活血通络为主[13]。银杏叶具有活血通络、化湿止浊的功效，GDI由银杏叶提取物的有效成分所制，银杏总黄酮和双嘧达莫是其主要成分，具有改善脑血管阻力、降低脑缺血产生的症状和认知障碍、修复再生脑细胞等多重药理作用，在VCI治疗中具有良好的应用基础[14]。盛利等[15]研究表明，GDI用于认知障碍治疗可有效保护神经细胞、减少血管内皮损伤，显著改善病人认知功能。一项Meta分析亦表明GDI对急性脑梗死认知障碍改善作用明显，且副作用低，安全性高[16]。

MoCA评分能客观反映VCI病人认知功能损伤程度，是国际广泛应用的诊断量表。本研究显示与仅采取EDA治疗的对照组比较，予以GDI联合EDA治疗的观察组治疗14 d后MoCA评分均显著更高；此外观察组总有效率为89.7%，较对照组(69.0%)亦显著提高，与温庆泽等[17]研究一致，提示采取EDA加用GDI治疗有利于短期内改善VCI病人智力水平和认知功能，疗效突出。究其原因可能由于：①EDA能清除脑组织大量自由基，改善血管内皮功能，减少神经细胞损伤，对神经系统具有保护作用；②GDI具有改善脑组织缺血、缺氧及脑血管阻力，促进脑部血液循环，提高记忆能力等多重药理作用有关。相关动物实验亦表明GDI能保护认知障碍大鼠神经细胞，改善其学习记忆能力[18]。用药安全方面，本研究治疗期间两组不良反应发生率均较低，且无严重不良事件发生，与相关研究[19]结果相似；说明本联合用药方案安全有效，病人耐受性高。

MMP是一组在细胞外基质中广泛分布的高度活性与锌依赖的蛋白水解酶，其中MMP-9与VCI关系密切。MMP-9能特异性降解胶原蛋白和弹性蛋白，加速斑块纤维帽成分，阻碍脑部血液循环，并能通过炎性激活作用破坏血脑屏障、增加血管通透性，致使脑细胞损伤，降低认知功能。健康体检者血清MMP-9水平处于低表达水平，有研究显示血清MMP-9高水平表达与VCI发生发展密切相关[20]。NO是由血管内皮细胞分泌的，具有扩张血管作用的血管舒张因子，对炎性介质聚集分化、血小板聚集等有抑制作用，另有抗自由基、增强血管致密度等作用。ET-1是作用持久的内源性血管收缩肽，具有促进活性物质释放、增殖血管平滑肌的作用。脑组织缺血、缺氧，血管内皮损伤时NO水平下降、ET-1合成和释放增加。刘学飞等[21]研究表明VCI病人存在内皮功能损伤，ET-1水平与VCI严重程度呈正比。本研究结果显示与对照组对比，观察组治疗14 d后血清MMP-9、ET-1水平均显著降低，NO水平显著更高。表明本联合用药在调节VCI病人脑部血液循环、保护脑细胞、改善血管内皮功能等方面更具优势。分析原因可能是：①GDI中的银杏总黄酮可高效清除氧化应激反应产生的氧自由基，具有保护内皮细胞作用；②GDI中的双嘧达莫具有抗血栓作用，减少MMP-9合成释放等有关。这可能是本研究加用GDI治疗VCI增效的重要原因。

综上所述，GDI联合EDA治疗血管性认知障碍能有效提高病人智力水平与认知功能，疗效更佳，可能与其显著改善血清中MMP-9、NO、ET-1水平有关，且安全可靠。但对此联合方案的具体作用机制及远期疗效与安全性，仍需更多临床研究进一步论证与分析。

[1] Chaudhari TS，Verma R，Garg RK，et al.Clinico-radiological predictors of vascular cognitive impairment (VCI) in patients with stroke： a prospective observational study[J].J Neurol Sci，2014，340(2)：150-158.

[2] Kalaria RN.Neuropathological diagnosis of vascular cognitive impairment and vascular dementia with implications for Alzheimer’s disease[J].Acta Neuropathol，2016，131(5)：659-685.

[3] Jiang K，Mou J.Analysis of treatment effect of urinary kallidinogenase combined with edaravone on massive cerebral infarction[J].Biomed Rep，2016，5(2)：155-158.

[4] 陈波，罗俊超，王朝阳.银杏达莫注射液对急性脑梗死患者血清MMP-9和hs-CRP的影响[J].中医药信息，2016，33(1)：69-71.

[5] 钟璐，田松琴，张义，等.依达拉奉早期治疗老年高血压性脑出血对血清炎性因子及氧化应激指标的影响[J].川北医学院学报，2017，32(3)：399-402.

[6] 卢丽敏，段亚莉，林杰，等.血清MMP-9、cystatinc、NO水平与脑梗死后认知功能障碍关系的研究[J].临床和实验医学杂志，2017，16(5)：452-454.

[7] 中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组写作组.血管性认知障碍诊治指南[J].中华神经科杂志，2011，44(2)：142-147.

[8] 李秋霖，陈卉.微创血肿穿刺术后联合依达拉奉对高血压脑出血疗效和认知功能及血清炎性因子水平的影响[J].解放军医药杂志，2017，29(5)：45-48.

[9] 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则(试行)[M].北京：中国医药科技出版社，2002：122-130.

[10] Snyder HM，Corriveau RA，Craft S，et al.Vascular contributions to cognitive impairment and dementia including Alzheimer’s disease[J].Alzheimers Dement，2015，11(6)：710-717.

[11] Ohta M，Higashi Y，Yawata T，et al.Attenuation of axonal injury and oxidative stress by edaravone protects against cognitive impairments after traumatic brain injury[J].Brain Res，2013，490(15)：184-192.

[12] 徐进，周利洪，徐万宇.醒脑静联合依达拉奉对血管性痴呆患者认知功能和血清炎性因子水平的影响研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2016，24(3)：123-125.

[13] 蔡颖颖，蒋卫民.中医药干预血管性认知障碍的研究进展[J].中国中药杂志，2017，42(10)：1837-1840.

[14] 储文梅.银杏达莫注射液治疗缺血性脑卒中患者的疗效观察[J].中国热带医学，2015，15(1)：115-117.

[15] 盛利，李玉芝，卞合涛，等.针刺、银杏达莫治疗脑卒中认知功能障碍患者的疗效及其对认知功能、智力、日常生活能力的影响[J].疑难病杂志，2016，15(8)：805-808.

[16] 任德全，颉飞鸿，崔建平，等.银杏达莫注射液治疗急性脑梗死的Meta分析[J].数理医药学杂志， 2016，29(10)：1518-1520.

[17] 温庆泽，韩峰，李惠珍，等.银杏达莫注射液联合依达拉奉在老年急性脑梗死患者中的应用[J].陕西中医，2016，37(4)：428-429.

[18] 王艳，王珂.银杏达莫注射液对血管性痴呆大鼠的学习记忆及海马区神经元干预作用[J].现代仪器与医疗，2015，21(6)：30-31.

[19] 王思念，黄志梅.银杏达莫注射液对急性脑梗死患者MMP-9、血管内皮功能及预后的影响[J].医学综述，2016，22(8)：1597-1599.

[20] 闫纪琳.长春西汀联合依达拉奉治疗脑梗死后血管性认知障碍120例[J].神经损伤与功能重建， 2016， 11(4)：342-343.

[21] 刘学飞，杨丽静，徐丽娟，等.复方菖蒲益智颗粒口服辅助治疗血管性认知功能障碍效果观察[J].山东医药，2017，57(18)：57-59.