养心氏片治疗慢性心力衰竭疗效及安全性的Meta分析

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慢性心力衰竭(CHF)是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损所致的一组复杂临床综合征，其主要临床表现为呼吸困难和乏力(活动耐量受限)及液体潴留(肺淤血和外周水肿)。现代医学对心力衰竭治疗从利尿、扩血管、强心转变为神经内分泌抑制。心力衰竭是各种心脏疾病的严重和终末阶段，发病率高，是重要的心血管病之一，也是一种慢性、自发进展性疾病，很难根治[1]。目前临床应用中药治疗心力衰竭已有研究和报道，一项以生物标志物为代替终点的多中心、随机、安慰剂对照研究表明，在标准抗心力衰竭治疗基础上联合应用中药，可显著降低慢性心力衰竭病人N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平[2]。近年来西医联合中药治疗慢性心力衰竭竭的研究日益增多，长期以来，中医学者通过临床观察或动物实验对慢性心力衰竭治疗进行探索与研究，积累了丰富的临床经验，取得显著疗效。

养心氏片上市以来，已有诸多临床研究文献发表，但其临床治疗的有效性和安全性的系统评价较少。本研究对临床西医规范治疗基础上加用养心氏治疗慢性心力衰竭的有效性和安全性进行系统评价，以期为进一步临床应用及研究提供帮助。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 纳入养心氏片治疗慢性心力衰竭的随机对照试验(RCT)。对照组给予慢性心力衰竭常规西药治疗；试验组(试验组)在常规西药治疗基础上加用养心氏片(青岛国风药业股份有限公司生产，国药准字Z37021102，每片0.3 g)，每次3片～4片，每日3次口服。

1.1.2 研究对象 各种病因引起的慢性心力衰竭病人(按照诊断标准)。

1.1.3 干预措施 对照组采用西医常规治疗：包括“金三角”(血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β受体阻断剂、醛固酮受体拮抗剂)、利尿、强心、扩血管等。试验组在西医常规治疗基础上联合养心氏片治疗。

1.1.4 结局指标 心力衰竭的临床疗效、左室射血分数(LVEF)、6 min步行试验(6 minute walking test，6MWT)、B型钠尿肽(BNP)[或N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)]、超敏C反应蛋白(hs-CRP)等疗效性指标及安全性指标。

1.1.5 排除标准 重复报道或数据不详文献；动物实验和机制研究、个案及经验报道、综述；采用其他方法诊断标准及疗效评价指标；单纯描述性研究，无对照的临床试验。

1.2 文献检索 按照PICOS原则通过计算机检索中国知网(CNKI)、中国医院知识总库(CHKD)、万方数据库、维普中文期刊数据库(VIP)、读秀中文学术搜索、PubMed自建库以来2017年6月公开发表的与养心氏片治疗慢性心力衰竭相关的RCT，临床疗效治疗包括下列任意1项：临床疗效、LVEF、6MWT、BNP(或NT-proBNP)、hs-CRP，并辅以手工检索相关资料及论文参考文献。

1.3 资料提取 通过阅读文献检索符合纳入标准文献，先后由两名研究者分别进行提取，若有分歧通过讨论解决，必要时要由第三方决定是否纳入。提取内容包括：论文发表的一般情况，第一作者姓名，论文发表年份，研究对象来源，试验设计，疗程，剂量，测量指标和计数资料等。

1.4 质量评价 纳入研究使用改良版Jadad量表进行评价，记分为0分～7分，0分试验排除，1分～3分试验视为低质量，4分～7分试验视为高质量。

1.5 统计学处理 采用Review Manger 5.3软件进行Meta分析。首先进行卡方检验评估统计学异质性，若P>0.1，I2<50%认为多个同类型研究具有同质性，选用固定模型进行分析；若P<0.1，I2≥50%但临床上判断各组件具有一致性，选择随机效应模型。若P<0.1且无法判断来源，则不进行Meta分析。发表偏倚用倒漏斗图表示。

2 结 果

2.1 检索结果与纳入特征评价 共检索文献406 716篇，阅读文献题目及摘要，排除重复文献及符合排除标准的文献406 702篇。阅读全文，按照纳入标准，最终纳入14篇[3-16]RCT文献，共1 404例病人。Jadad量表1篇[13]为2分，余13篇为1分。14篇RCT文献中，12篇[4-13，15-16]采用临床疗效为评价指标，8篇[3，6-7，9-10，12，14-15]采用LVEF为评价指标，4篇[4-5，7，9]采用6WMT为评价指标，2篇[6，8]采用BNP为评价指标，2篇[10，15]采用NT-proBNP为评价指标，2篇[14-15]采用hs-CRP为评价指标，5篇[7-8，11，13，16]提到不良反应。详见表1。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 试验组与对照组治疗慢性心力衰竭临床疗效比较 纳入12个RCT，共1 243例病人，各研究结果间无统计学异质性(P=0.70，I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组总有效率为90.51%(572/632)，对照组总有效率为75.29%(460/611)，试验组改善慢性心力衰竭临床疗效优于对照组，OR=3.24，95%CI[2.33，4.49]，P<0.000 01。详见图1。

表1 文献尚无基本特征

图1 两组治疗慢性心力衰竭临床疗效比较

2.2.2 试验组与对照组治疗后6MWT比较 纳入4个RCT，共424例病人，各研究结果间无统计学异质性(P=0.72，I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，平均差(MD)=47.21，95%CI[37.45，56.97]，P<0.000 01，差异有统计学意义。提示试验组提高6MWT方面优于对照组。详见图2。

图2 试验组与对照组治疗后6MWT比较

2.2.3 试验组与对照组治疗后NT-proBNP比较 纳入2个RCT，共176例病人，各研究结果间有统计学异质性(P=0.01，I2=84%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，标准化均数差(SMD)=-1.57，95%CI[-2.50，-0.63]，P=0.001，差异有统计学意义。提示试验组在降低NT-proBNP方面优于对照组。详见图3。

图3 养心氏组与对照组治疗后NT-proBNP比较

2.2.4 试验组与对照组治疗后hs-CRP比较 纳入2个RCT，共154例病人，各研究结果间有统计学异质性(P=0.12，I2=58%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，MD=-0.39，95%CI[-0.80，0.02]，P=0.06，差异有统计学意义。提示试验组在降低hs-CRP方面优于对照组。详见图4。

图4 养心氏组与对照组治疗后hs-CRP比较

2.2.5 试验组与对照组治疗后LVEF比较 纳入8个RCT，共818例病人，各研究结果间有统计学异质性(P<0.000 01，I2=97%)，这与干预措施、观察方法、疗程有一定的关系，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，MD=2.92，95%CI[-1.74，7.59]，P=0.22，差异无统计学意义。详见图5。

图5 试验组与对照组治疗后LVEF比较

2.2.6 试验组与对照组治疗后BNP比较 纳入2个RCT，共197例病人，各研究结果间有统计学异质性(P=0.03，I2=79%)，异质性较大，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，SMD=-0.21，95%CI[-0.84，0.42]，P=0.51，差异无统计学意义。详见图6。

图6 养心氏组与对照组治疗后BNP比较

2.3 发表偏倚评价 漏斗图显示，试验组与对照组治疗慢性心力衰竭临床疗效的漏斗图基本对称，提示发表偏倚较好。详见图7。

图7 两组治疗慢性心力衰竭临床疗效漏斗图

2.4 不良反应评价 纳入14篇文献，5篇提到不良反应，3篇[11，13，16]显示无不良反应，余2篇[7-8]中有2例恶心、腹胀症状，2例出现口微干，属于药物正常反应，病人可耐受，无须治疗。表明养心氏片治疗慢性心力衰竭中，其不良反应轻微，均可耐受。

3 讨 论

慢性心力衰竭是一种复杂的临床综合征，是各种心脏结构或功能疾病损伤心室充盈和(或)射血能力的结果，常规西药治疗包括利尿剂，改善预后的金三角(血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β受体阻断剂、醛固酮受体拮抗剂)，改善症状的地高辛、伊伐布雷定等。副作用是每个临床医生及病人需要关注的，心力衰竭病人后期大多常合并肾功能不全、电解质紊乱、低血压、各种心律失常等，这为心力衰竭的西药治疗带来一定局限性。近年来中医药努力为临床的应用提供更多选择。

中医认为心力衰竭的基本中医证候特征为本虚标实、虚实夹杂。本虚以气虚为主，常兼有阴虚、阳虚；标实以血瘀为主，常兼痰、饮等，每因外感、劳累等加重。本虚是心力衰竭的基本要素，决定心力衰竭的发展趋势；标实是心力衰竭的变动因素，影响心力衰竭的病情变化，本虚和标实的消长决定心力衰竭发展演变[17]。养心氏片是具有益气活血功效的纯中药制剂，其主要成分为黄芪、灵芝、党参、丹参、葛根、地黄、当归、淫羊藿、炙延胡索、山楂、炙甘草等13味中药[18]，具有扶正固本、益气活血、行脉止痛之功效。针对心力衰竭气虚为本，血瘀为标有针对性的功效。

本研究采用Meta分析对养心氏片联合西药的中西医结合治疗慢性心力衰竭，与单纯西医治疗比较，结果提示中西医结合治疗慢性心力衰竭可明显提高临床疗效，改善6MWT，降低NT-proBNP及hs-CRP。养心氏组与对照组治疗慢性心力衰竭临床疗效的漏斗图基本对称，提示发表偏倚较好。但纳入文献质量偏低，因此，评价以养心氏片联合常规抗心力衰竭西药的临床疗效需要更多高质量研究。目前心力衰竭治疗是临床一大难题，以期有更多研究改善心力衰竭病人预后的治疗方法，中医药治疗慢性心力衰竭机制有待明确。

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