外用米诺地尔与口服非那雄胺联合治疗男性雄激素性秃发的Meta分析

张树丹+李琪

[摘要] 目的 系統评价外用米诺地尔与口服非那雄胺联合治疗男性雄激素性秃发（AGA）的疗效和安全性。 方法 计算机检索PubMed、EMbase、Cochrane Library、CBM、WF、CNKI和VIP数据库建库至2017年3月20日关于外用米诺地尔与口服非那雄胺联合治疗AGA的随机对照试验（RCT）和临床对照试验（CCT），并对全部纳入文献的参考文献进行追溯，由两位评价者根据纳入排除标准独立对文献进行筛选和评价，然后进行数据提取。运用RevMan 5.3软件进行统计分析。 结果 共纳入7篇文献，共1786例患者，经Meta分析表明：治疗3个月后，联合治疗组对AGA疗效优于米诺地尔组（OR = 1.95，95%CI：1.37～2.76，P = 0.0002）和非那雄胺组（OR = 2.30，95%CI：1.64～3.23，P < 0.000 01）。治疗6个月后，联合治疗组对AGA疗效优于米诺地尔组（OR = 2.20，95%CI：1.26～3.84，P = 0.005）和非那雄胺组（OR = 2.50，95%CI：1.46～4.30，P = 0.0009）。治疗12个月后，联合治疗组对AGA疗效优于米诺地尔组（OR = 6.83，95%CI：2.92～15.99，P < 0.000 01）和非那雄胺组（OR = 2.77，95%CI：1.77～4.32，P < 0.000 01）。各组均未发生严重不良反应。 结论 外用米诺地尔与口服非那雄胺联合治疗效果显著，安全性较好。

[关键词] 米诺地尔；非那雄胺；雄激素性秃发；Meta分析

[中图分类号] R758.71 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）01（a）-0109-06

[Abstract] Objective To review systematically the curative effect and safety of combined treatment with oral Finasteride and topical Minoxidil in male androgenetic alopecia （AGA）. Methods The databases of PubMed， EMbase， Cochrane Library， CBM， WanFang， CNKI and VIP were retrieved for collecting RCT and CCT about combined treatment with oral Finasteride and topical Minoxidil in AGA before March 20th 2017， and reference lists were also searched. According to the inclusion and exclusion criteria， two reviewers screened and assessed independently the potential studies， and then the data was extracted. The data was given a Meta-analysis by using RevMan 5.3 software. Results Seven study articles were included， involving 1786 patients. The Meta-analysis showed： after 3 months of treatment， the clinical curative effect of the combination group in treating AGA was better than the Minoxidil group （OR = 1.95， 95%CI： 1.37-2.76， P = 0.0002） and the Finasteride group （OR = 2.30， 95%CI： 1.64-3.23， P < 0.000 01）. After 6 months of treatment， the clinical curative effect of the combination group in treating AGA was better than the Minoxidil group （OR = 2.20， 95%CI： 1.26-3.84， P = 0.005） and the Finasteride group （OR = 2.50， 95%CI： 1.46-4.30， P = 0.0009）. After 12 months of treatment， the clinical curative effect of the combination group in treating AGA was better than the Minoxidil group （OR = 6.83， 95%CI： 2.92-15.99， P < 0.000 01） and the Finasteride group （OR = 2.77， 95%CI： 1.77-4.32， P < 0.000 01）. There were no serious adverse reactions in each group. Conclusion The combination treatment of Finasteride and topical Minoxidil has significant curative effect， and the safety is good.

[Key words] Minoxidil； Finasteride； Androgenetic alopecia； AGA； Meta-analysisendprint

雄激素性秃发（androgenetic alopecia，AGA）又称男性型秃发[1]，多与遗传因素有关[2]，被全世界的皮肤病医生认为是临床上最为难治的顽症之一，其特点是进行性脱发，特别是中央头皮受到的影响最为严重[3]。它始于青春期，严重影响着人们的身心健康，尤其是自尊心。然而相对于AGA的高患病率，被批准的治疗方案却是有限的。目前，FDA批准用于AGA治疗的药物只有非那雄胺和米诺地尔。本研究旨在系统评价外用米诺地尔与口服非那雄胺联合治疗AGA的效果和安全性，为外用米诺地尔与口服非那雄胺联合治疗AGA提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入和排除标准

1.1.1 文献纳入标准 ①语言：中文或英文。②研究类型：随机对照试验（RCT）或临床对照试验（CCT）。③研究对象：临床确诊为AGA。④干预措施：米诺地尔与非那雄胺联合治疗。⑤对照：米诺地尔或非那雄胺单药治疗。⑥结局指标：根据Hamilton分级方法，采用毛发全局照相对结局进行分级和评分。

1.1.2 文献排除标准 ①研究类型：普通综述、专家意见或评论、个案报道等。②研究对象：动物实验或体外实验。③未完成或终止的试验研究。④无关文献，对于重复报道的文献，仅保留最新、样本量最大且信息最全面的一篇。

1.2 文献检索

计算机检索PubMed、EMbase、Cochrane Library、CBM、WF、CNKI和VIP数据库，起止时间均为建库至2017年3月20日。中文检索词：米诺地尔、非那雄胺；英文检索词：finasteride、minoxidil、AGA、androgenetic alopecia、male androgenetic alopecia、pattern hair loss、male pattern hair loss。同时追溯检出文献的参考文献，以防漏检。

1.3 数据提取

由两位评价者独立对纳入文献进行数据提取，必要时联系原文作者索取详实资料，或通过clinicaltrial.gov等网站获取相关信息进行补充，如有分歧，通过协商确定，协商不成由第三方仲裁确定。

1.4 质量评价

应用Cochrane偏倚风险评估工具对纳入研究进行偏倚风险评价。评价内容包括：①随机分配方法；②分配方案隐藏；③对患者和主要研究人员采用盲法；④对结局评价者采用盲法；⑤结果数据的完整性；⑥选择性报道研究结果；⑦其他偏倚来源。评价等级包括：①低风险；②不清楚；③高风险。所有文献的筛选及质量评价均由双人按如上标准独立执行，如有分歧，通过协商确定，协商不成由第三方仲裁确定。

1.5 统计学方法

应用RevMan5.3软件进行Meta分析。纳入研究的异质性采用χ2检验，若无异质性（P≥0.10，I2≤50%），则采用固定效应模型进行合并分析；反之，则采用随机效应模型进行合并分析或进行亚组分析。对异质性过大不能进行Meta分析或无法寻找数据来源的资料仅采用描述性分析。采用比值比（OR）合并统计量。置信区间为95%。

2 结果

2.1 文献检索结果

按照检索策略共检出文献183篇，其中CNK I64篇，WF 12篇，CBM 28篇，VIP 23篇，PubMed 10篇、EMbase 38篇、Cochrane Library 8篇。经查重处理后获得76篇文献，阅读文献题录和摘要排除文献66篇，阅读全文后因缺少原始数据[4]、干预措施不符[5]、研究对象不符[6]各排除文献1篇，最终纳人7篇文献，其中核心期刊3篇[9-11]，国家级期刊1篇[8]，省级期刊1篇[12]，英文期刊2篇[7，13]，合计1786例患者，年龄17～65岁。纳入文献的基本特征详见表1。

2.2 纳入研究的方法学质量评价

①随机分配方法：纳入研究2篇[9，13-16]应用随机数字表法实施随机，评价为低风险；2篇[7，12]提及随机分组，但未描述随机分配的方法，偏倚风险不明；2篇[10-11]未提及是否随机，偏倚风险不明；1篇[8]按接受方式分三组，评价为高风险。②分配方案隐藏：纳入研究均为开放性研究，评价为高风险。③对患者和主要研究人员采用盲法：纳入研究均未实施盲法，但系统评价员判断结局不太可能受到缺乏盲法的影响，评价为低风险。④对结局评价者采用盲法：纳入研究均未对结局評价者采用盲法，但系统评价员判断结局不太可能受到缺乏盲法的影响，评价为低风险。⑤结果数据的完整性：纳入研究无缺失数据或缺失比例不足以影响预评估干预效应，评价为低风险。⑥选择性报道研究结果：纳入研究均无选择性报道研究结果，评价为低风险。⑦其他偏倚来源：纳入研究均未引入其他来源的偏倚，评价为低风险。

2.3 联合治疗组与米诺地尔组临床疗效比较的Meta分析结果

纳入的7项研究均报道了联合疗效与单用米诺地尔疗效。其中3项研究[9-16]报道了3个月的疗效评价，3项研究[9-11]报道了6个月的疗效评价，6项研究[7-9，11-16]报道了12个月的疗效评价。

2.3.1 联合治疗组与米诺地尔组3个月临床疗效比较的Meta分析 异质性检验结果显示：χ2 = 1.58，P = 0.45，I2 = 0%，表明纳入研究无异质性，故采用固定效应模型合并统计量。联合治疗组总有效率为60.1%（167/278），米诺地尔组总有效率为44.5%（114/256），两组3个月临床疗效比较，差异有统计学意义（OR = 1.95，95%CI：1.37～2.76，P = 0.0002）（图1），联合治疗组对AGA临床疗效优于米诺地尔组。

2.3.2 联合治疗组与米诺地尔组6个月临床疗效比较的Meta分析 异质性检验结果显示：χ2 = 3.81，P = 0.15，I2 = 48%，表明纳入研究无异质性，故采用固定效应模型合并统计量。联合治疗组总有效率为88.0%（176/200），米诺地尔组总有效率为73.2%（120/164），两组6个月临床疗效比较，差异有统计学意义（OR = 2.20，95%CI：1.26～3.84，P = 0.005）（图2），联合治疗组对AGA临床疗效优于米诺地尔组。endprint

2.3.3 联合治疗组与米诺地尔组12个月临床疗效比较的Meta分析 异质性检验结果显示：χ2 = 10.04，P = 0.07，I2 = 50%，表明纳入研究存在异质性，故采用随机效应模型合并统计量。联合治疗组总有效率为95.8%（451/471），米诺地尔组总有效率为76.1%（315/414），两组12个月临床疗效比较，差异有统计学意义（OR = 6.83，95%CI：2.92～15.99，P < 0.000 01）（图3），联合治疗组对AGA临床疗效优于米诺地尔组。

2.4 联合治疗组与非那雄胺组临床疗效比较的Meta分析结果

纳入的7项研究均报道了联合疗效与单用非那雄胺疗效。其中3项研究[9-16]报道了3个月的疗效评价，3项研究[9-11]报道了6个月的疗效评价，6项研究[7-9，11-16]报道了12个月的疗效评价。

2.4.1 联合治疗组与非那雄胺组比较3个月临床疗效的Meta分析 异质性检验结果显示：χ2 = 2.14，P = 0.34，I2 = 6%，表明纳入研究无异质性，故采用固定效应模型合并统计量。联合治疗组总有效率为60.1%（167/278），非那雄胺组总有效率为39.5%（111/281），两组3个月临床疗效比较，差异有统计学意义（OR = 2.30，95%CI：1.64～3.23，P < 0.000 01）（图4），联合治疗组对AGA临床疗效优于非那雄胺组。

2.4.2 联合治疗组与非那雄胺组比较6个月临床疗效的Meta分析 异质性检验结果显示：χ2 = 2.38，P = 0.30，I2 = 16%，表明纳入研究无异质性，故采用固定效应模型合并统计量。联合治疗组总有效率为88.0%（176/200），非那雄胺组总有效率为78.2%（212/271），两组6个月临床疗效比较，差异有统计学意义（OR = 2.50，95%CI：1.46～4.30，P = 0.0009）（图5），联合治疗组对AGA临床疗效优于非那雄胺组。

2.4.3 联合治疗组与非那雄胺组12个月临床疗效比较的Meta分析 异质性检验结果显示：χ2 = 3.15，P = 0.68，I2 = 0%，表明纳入研究无异质性，故采用固定效应模型合并统计量。联合治疗组总有效率为93.6%（441/471）， 非那雄胺组总有效率为84.5%（425/503），两组12个月临床疗效比较，差异有统计学意义（OR = 2.77，95%CI：1.77～4.32，P < 0.000 01）（图6），联合治疗组对AGA临床疗效优于非那雄胺组。其中一项研究[12]非那雄胺用法用量为1 mg/次，2次/d，与其他研究（用法用量为1 mg/次，1次/d）不同，经敏感性分析表明对结果未产生影响。

2.5 安全性评价

纳入的7项研究中，1项未报道不良反应，1项报道不详，均不计入统计量；5项研究详细报道了不良反应发生情况，计入统计量。

2.5.1 口服非那雄胺者 包括联合用药者，共860例。6例（0.70%）出现性功能障碍，中断治疗后减轻；5例（0.58%）出现暂时性睾丸轻度胀痛，其中1例（0.12%）无法耐受而停止用药。5例（0.58%）出现性欲减退，未停药，停药后恢复。2例（0.23%）治疗期间出现右上腹疼痛，其中1例（0.12%）转氨酶輕度升高，停药后症状消失，转氨酶恢复正常。2例（0.23%）出现一过性头昏，眼部不适，体检未见异常，继续用药后症状消失。1例（0.12%）肝功能损害，在患者停药后几周内恢复。

2.5.2 外用米诺地尔者 包括联合用药者，共717例。36例（5.02%）出现局部红斑瘙痒，大多数症状是温和的和可忍受的，停药或经抗过敏治疗皮疹均消退，只有6例（0.84%）患者停止试验，部分好转后出现色素沉着。30例（4.18%）出现面部、颈后、四肢等部位体毛增加，需注意避免接触除头皮以外的皮肤，通常不影响继续用药。12例（1.67%）诉头皮屑较前增多。2例（0.28%）出现轻度血压下降，其中1例（0.14%）心电图显示窦性心动过速。l例（0.14%）头痛，停药后症状消失。

3 讨论

3.1 纳入文献的特征及质量

本研究共纳入文献7篇，其中中文文献5篇，英文文献2篇，包括4篇RCT，3篇CCT。开始人数为1786例患者，结束人数为1760例患者，其中联合治疗组593例，米诺地尔组512例，非那雄胺组655例。纳入研究均为开放性试验，尽管盲法程度不一，但不太可能影响系统评价员对结局的判断。各个研究的随访的时间不尽相同，采取亚组分析。虽然各文献疗效等级判定标准不尽相同，但对于有效和无效的判断是一致的，因而对Mate分析结果无影响。

3.2 本研究的临床意义及结果

AGA是一种由基因决定的渐进性脱发，是男性最常见的脱发类型，严重影响着人们的身心健康。尽管目前有很多新的方法和手段可以用于AGA的治疗，如手术、激光梳[18]、低光疗法[19]等，但由于成本效果原因，药物治疗仍然是最常用的手段。然而到目前为止，只有米诺地尔和口服非那雄胺两治疗药物通过美国食品药物管理局和欧洲药品管理局批准用于AGA的治疗[20]。对两药单用与联合应用的比较尚无系统评价，本研究旨在系统评价外用米诺地尔与口服非那雄胺联合治疗AGA的疗效和安全性，为外用米诺地尔与口服非那雄胺联合治疗AGA提供相关的循证医学证据。研究结果表明外用米诺地尔与口服非那雄胺联合应用疗效优于两药分别单独应用，且3个月到12个月，疗程越长疗效越好。

3.3 本研究的局限性及未来临床研究的方向

纳入的研究皆为开放性试验，尽管试验特点导致无法实施双盲，但对结局评价者实施单盲有可能降低研究结论的偏倚。并非所有纳入研究均对结局评价者实施了盲法，因此有可能导致测量偏倚。因各研究米诺地尔组治疗浓度不尽相同，增加了各研究之间的异质性。纳入研究均为已发表文献，可能漏检阴性结果的抽屉文献。因纳入研究同质性及样本量限制，尚需开展高质量的多中心、大样本、随机对照盲法试验对此结论进一步论证，以为临床提供更为可靠的证据。endprint

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（收稿日期：2017-09-18 本文编辑：任 念）endprint