米诺地尔在脱发脱发治疗中的临床应用及其机制研究进展

毛康琳，王 瑾，苗 勇，胡志奇*

（南方医科大学南方医院，广东 广州 510515）

米诺地尔在脱发脱发治疗中的临床应用及其机制研究进展

毛康琳，王 瑾，苗 勇，胡志奇*

（南方医科大学南方医院，广东 广州 510515）

脱发是现代环境中得到越来越多关注的美容问题，而脱发除了影响患者的形象外貌，对他们的心理及社交也会产生众多负面影响。因此，对脱发患者进行行之有效的治疗是针对脱发问题的临床重点十分重要的。米诺地尔（Minoxidil）作为现有的临床治疗措施之一，因为使用时方便快捷，受到了越来越多求美者的欢迎。米诺地尔原本是应用于治疗高血压的降压药，在使用过程中发现，服用了米诺地尔的患者出现了毛发增多、增粗现象，从而启发了临床医生将其应用于脱发方面，目前市面上的主流药剂分为5%与2%两种，2%的制剂在1986年经FDA批准上市，而5%的剂型也在1993年获批上市。[1]本文将就米诺地尔目前在脱发治疗方面的临床应用情况及相关机制研究进展进行阐述。

脱发；米诺地尔；临床应用，作用机制

1 米诺地尔在治疗脱发中的临床应用情况

米诺地尔原本主要用于治疗顽固性高血压，在使用过程中发现，服用了米诺地尔的患者出现了毛发增多、增粗现象，从而启发了临床医生将其应用于脱发治疗。目前市面上的主流药剂按浓度分为5%与2%两种，2%的制剂在1986年经FDA批准上市，而5%的剂型也在1993年获批上市[1]。

1.1 米诺地尔在治疗脱发方面的优势

1.1.1 使用效果明显：根据现有的临床试验总结，米诺地尔对脱发头皮具有明确的治疗效果，它不仅可以促进毛发的纵向生长，同时也可使毛发增粗。Gupta等通过meta分析证明了米诺地尔相对于安慰剂具有绝对有效性[2]。一般在使用米诺地尔后6周开始有较明显的改变，并且因为米诺地尔有较好的临床疗效，其他非手术脱发治疗方式也经常将其作为平行对照来验证自身的有效性。

1.1.2 适用范围广泛：虽然在官方说明书上米诺地尔主要应用于治疗雄激素源性脱发，但在临床使用中，发现米诺地尔对斑秃、原发性三角形脱发等多种类型脱发都具有一定的临床治疗效果。有时米诺地尔也用作手术植发的辅助用药，在术前使用，可以通过促进毛发生长达到减少植发面积的目的，在术后使用可增强并维护手术植发的效果。此外，米诺地尔也经常与其他治疗方式一起联合治疗脱发，包括和17ɑ-雌二醇联合治疗女性脱发，与非那雄胺联合治疗男性脱发等。

1.1.3 安全便捷：米诺地尔的经皮吸收很少，所以正确使用后产生不良影响的概率很低，但在针对雄秃治疗的临床使用过程中，刚开始的使用方案为2%浓度的剂型应用于女性，5%的剂型应用于男性，直到2014年，5%的剂型才被加拿大卫生部和FDA批准适用于女性，并且可同样取得了安全有效的改善效果。同时，Blume等通过对比161位女性脱发患者分别使用5%米诺地尔1次/天和2%米诺地尔2次/天的使用疗效，发现两种治疗方案的效果无明显差别[3]。而且米诺地尔受欢迎的原因，除了其明显的改善效果，最重要的就是外用米诺地尔使用的便捷性，只需针对脱发区进行简单的药物涂擦即可，整个过程方便快捷。

1.2 米诺地尔在脱发治疗中存在的不足

1.2.1 治疗效果具有时效性及个体差异性：米诺地尔的治疗效果并非是一蹴而就的，在使用中需要长期坚持用药才能实现明显的毛发生长，而且停药数月后会出现脱发现象的反弹[4]。另外，米诺地尔并非对所有脱发患者都具有治疗效果，临床使用中的整体有效率大约在30～50%。在临床试验中，发现对米诺地尔敏感的患者头皮中磺基转移酶活性高于对米诺地尔不敏感的人群，磺基转移酶是米诺地尔硫酸化代谢过程的调控因素，因此敏感人群体内的米诺地尔硫酸盐代谢物的含量更高。依据这一原理，美国已有科研团队在进行“米诺地尔试剂盒”的相关临床研究，即通过经皮检测的试剂盒，直接检测个体中米诺地尔硫酸盐含量，从而预估米诺地尔是否会对使用者产生明显的疗效，目前这一实验仍在临床试验的阶段。

1.2.2 经皮吸收率低且有油腻感：米诺地尔的经皮吸收率只有2%，大部分成份都会残留在头皮，而且残留的成份会形成较大的结晶颗粒，这些颗粒是无法被头皮吸收的。因为外用米诺地尔经皮吸收的高峰是1小时，因此，1小时后若有油腻感，可考虑擦除多余的药物。此外，有研究者采取发泡技术改良后，认为新技术下的米诺地尔液油腻感更低且吸收率也有提升[5]。而Angelo等则更生活化地验证了湿润头皮和干燥头皮的不同效果，虽然药物说明书上指出需要在干燥环境下使用米诺地尔，但他们的试验结果认为，在使用米诺地尔前保持头皮湿润，可有效降低米诺地尔使用时的油腻感，并且可以一定程度上提高米诺地尔的吸收率[6]。

1.2.3 常见副作用：米诺地尔液最常见的副作用是药物过敏反应，主要是由于试剂中含有丙二醇，而丙二醇在人群中具有一定的致敏性，通常表现为局部的瘙痒和红肿等，不过大量的临床研究报道指出，只需在出现过敏反应后及时停止用药即可短期内恢复正常[7]。其他的包括多毛症、非动脉炎性缺血性视神经病变等也时常会有个案报道，不过多毛症多是由于使用不当引起，例如将米诺地尔擦涂在前额或四肢等地方，这些部位原本并没有茂密的毛发生长，使用米诺地尔后可能导致局部毛发异常增多增粗。至于说明书上所述的心血管方面的不良影响，包括休克及肺水肿等严重后果，根据已有的临床案例报道，主要是由于误食米诺地尔液造成的，并非局部涂擦米诺地尔所致，毕竟米诺地尔的经皮吸收率很低，但实际使用时仍需谨慎[8]。情况

2 米诺地尔在相关脱发治疗方面的机制的实验研究进展研究

关于米诺地尔可能促进毛发生长的作用机制有多种解释，包括改变毛发生长周期、开放钾离子通道、改善毛囊周围血运等，其中有些机制的推测尚未有明确结论。

2.1 改变毛发生长周期

毛发的生长周期包括生长期、退化期和静止期。据在Mori等的研究结果可见中，米诺地尔对生长期的长短并无明显改变，主要作用为缩短静止期，从而使更多的毛发快速进入新的生长期，在他们的实验中，使用米诺地尔的小鼠毛发静止期从20天减少到至仅1～2天[9]。而Dastan等将10天大龄小鼠的bulge区细胞和毛乳头细胞在体外加入米诺地尔条件下进行10天的体外培养10天，发现米诺地尔可以提高bulge区和毛乳头细胞的存活率，同时并且Kras，Erk，Akt，Shh和β-catenin基因表达水平有明显改变，由此推测米诺地尔可通过激活主要毛囊生长期相关诱导信号通路来实现促进毛发生长[10]的作用。综上，米诺地尔可以延长毛发生长期、缩短退行期，通过提高毛发生长期/退行期的比例来促进毛发生长。

2.2 开放钾离子通道

米诺地尔硫酸盐代谢物是一种ATP敏感性钾离子通道（KATP）开放剂，米诺地尔的硫酸化代谢过程是通过磺基转移酶实现的，而KATP的激活在细胞增殖早期是非常必要的，因此，米诺地尔可能是通过其硫酸盐代谢物激活KATP来促进毛发生长的。在在小鼠触须毛囊上进行的的器官培养实验证实，相对于对照组，米诺地尔可促进毛囊生长，且其促进结果可以被硫酸化抑制剂乙胺嗪等阻滞[11]所抑制。此外，在人毛囊结构中有证据显示存在米诺地尔敏感性KATP[12]。以上证明米诺地尔可能是通过打开钾离子通道促进头发生长的。依照此观点，则其他钾离子通道开放剂也应有一定的促进毛发生长作用，但Buhl等在恒河猴头皮上测试了米诺地尔和其他三种钾离子通道开放剂，其中米诺地尔，克罗卡林和P-1075都促进了毛发生长，而第四种钾离子通道开放剂RP-49，356却对毛发生长无刺激作用[13]。同时，在其他实验研究中，尚未有证明米诺地尔是通过开放钾离子通道来促进毛发生长的直接证据。

2.3 改善周围血运情况

米诺地尔硫酸盐代谢物是钾离子通道开放剂，具有舒张血管的作用，因此推测其可能通过扩张毛囊周围血管使得更多的氧气和血液去营养毛囊，从而促进毛发生长。Sakita等利用透射电子显微镜研究局部用米诺地尔对小鼠毛囊血管网的影响，发现实验组和对照组在毛囊毛细血管网总面积上无明显差别，但实验组的毛细血管分支更丰富[14]。在相关研究中，有两项研究结果是矛盾的。Wester等在检测1%、3%、5%三种浓度梯度外用米诺地尔对秃发头皮血流量的影响时，发现5%浓度组有较明显改变[15]。但是，Bunker等应用同样得技术检测技术，在十名使用3%米诺地尔秃发患者头皮上未检测到血流量改变[16]。这两个实验结果的不同也许主要是由于实验所用米诺地尔浓度不同导致的，在Wester的实验中，3%米诺地尔未有明显的血流量改变仅有非常微小的血流量改变，可能被其他实验误差所抵消。

2.4 促进细胞增殖

Boyera等验证了上皮角质细胞和毛囊源性角质细胞在不同培养条件下，米诺地尔对两种细胞增值的影响。他们发现微摩尔浓度条件下，米诺地尔促进了两种细胞的生长，但在毫摩尔浓度下则相反[17]。在各项研究米诺地尔在体外情况下对细胞增殖影响的实验中，米诺地尔对不同种类、不同来源的细胞表现出了不同的作用。不过各个实验之间的细胞类型不同，比较标准不同，因此无法对其结果进行直接比较。总体来看，在临床使用浓度下，米诺地尔是有促进细胞增殖作用的。

2.5 其他

Murad等证明米诺地尔在25 μmol/L浓度下抑制人皮肤成纤维细胞赖氨酰羟化酶的活性，促进胶原蛋白的生成[18]。在100 ng/mL浓度下却抑制了小鼠触须毛乳头细胞中的胶原合成[19]。这些实验中所使用的米诺地尔浓度很高，而且其结果中胶原的改变与毛发生长间的关系是未知的。Lachgar等在人类真皮乳头细胞培养中发现，VEGF的mRNA和蛋白质的表达与米诺地尔是剂量依赖性的[20]。这可佐证米诺地尔是改善毛囊周围血流情况来促进毛发生长。Hsu等研究表明米诺地尔对人毛乳头细胞雄激素受体相关蛋白有一定抑制性[21]。而Kwack等证明了米诺地尔可以通过激活人毛乳头细胞的Wnt/β-catenin信号通路来促进毛发生长[22]。

3 总 结

米诺地尔是上世纪80年代早期开始应用于脱发治疗的，在长期的临床实践中，虽然存在过敏、个体敏感性差异等不足，但米诺地尔仍是一种安全有效、适用范围广泛的治疗方式，对多种类型脱发都具有明确的临床治疗效果。同时，米诺地尔的新应用也开创了毛发研究中一个新的领域，但针对其在脱发治疗方面的机制研究尚未完全明确，进一步完善米诺地尔的作用机制，对指导其临床应用具有重要意义。

[1] Messenger A G, Rundegren J. Minoxidil: mechanisms of action on hair growth[J]. Br J Dermatol, 2004,150(2):186-194.

[2] Gupta A K, Charrette A. Topical Minoxidil: Systematic Review and Meta-Analysis of Its Efficacy in Androgenetic Alopecia[J].Skinmed, 2015,13(3):185.

[3] Blume-Peytavi U, Shapiro J, Messenger A G, et al. Ef fi cacy and Safety of Once-Daily Minoxidil Foam 5% Versus Twice-Daily Minoxidil Solution 2% in Female Pattern Hair Loss: A Phase III,Randomized, Investigator-Blinded Study[J]. J Drugs Dermatol,2016,15(7):883-889.

[4] Rossi A, Cantisani C, Melis L, et al. Minoxidil use in dermatology,side effects and recent patents[J]. Recent Pat In fl amm Allergy Drug Discov, 2012,6(2):130-136.

[5] Pereira M N, Schulte H L, Duarte N, et al. Solid effervescent formulations as new approach for topical minoxidil delivery[J].Eur J Pharm Sci, 2017,96:411-419.

[6] Angelo T, Barbalho G N, Gelfuso G M, et al. Minoxidil topical treatment may be more efficient if applied on damp scalp in comparison with dry scalp[J]. Dermatol Ther, 2016,29(5):330-333.

[7] Bergfeld W, Washenik K, Callender V, et al. A Phase III,Multicenter, Parallel-Design Clinical Trial to Compare the Efficacy and Safety of 5% Minoxidil Foam Versus Vehicle in Women With Female Pattern Hair Loss[J]. J Drugs Dermatol,2016,15(7):874-881.

[8] Shashikala T P, Singh R, Muthukrishnan J. Refractory shock following ingestion of topical minoxidil solution[J]. Med J Armed Forces India, 2016,72(Suppl 1):S133-S134.

[9] Mori O, Uno H. The effect of topical minoxidil on hair follicular cycles of rats[J]. J Dermatol, 1990,17(5):276-281.

[10] Dastan M, Najafzadeh N, Abedelahi A, et al. Human platelet lysate versus minoxidil stimulates hair growth by activating anagen promoting signaling pathways[J]. Biomed Pharmacother,2016,84:979-986.

[11] Buhl A E, Waldon D J, Baker C A, et al. Minoxidil sulfate is the active metabolite that stimulates hair follicles[J]. J Invest Dermatol, 1990,95(5):553-557.

[12] Shorter K, Farjo N P, Picksley S M, et al. Human hair follicles contain two forms of ATP-sensitive potassium channels, only one of which is sensitive to minoxidil[J]. FASEB J, 2008,22(6):1725-1736.

[13] Buhl A E, Conrad S J, Waldon D J, et al. Potassium channel conductance as a control mechanism in hair follicles[J]. J Invest Dermatol, 1993,101(1 Suppl):148S-152S.

[14] Sakita S, Kagoura M, Toyoda M, et al. The induction by topical minoxidil of increased fenestration in the perifollicular capillary wall[J]. Br J Dermatol, 1999,140(2):294-296.

[15] Wester R C, Maibach H I, Guy R H, et al. Minoxidil stimulates cutaneous blood fl ow in human balding scalps: pharmacodynamics measured by laser Doppler velocimetry and photopulse plethysmography[J]. J Invest Dermatol, 1984,82(5):515-517.

[16] Bunker C B, Dowd P M. Alterations in scalp blood flow after the epicutaneous application of 3% minoxidil and 0.1% hexyl nicotinate in alopecia[J]. Br J Dermatol, 1987,117(5):668-669.

[17] Boyera N, Galey I, Bernard B A. Biphasic effects of minoxidil on the proliferation and differentiation of normal human keratinocytes[J]. Skin Pharmacol, 1997,10(4):206-220.

[18] Murad S, Walker L C, Tajima S, et al. Minimum structural requirements for minoxidil inhibition of lysyl hydroxylase in cultured fi broblasts[J]. Arch Biochem Biophys, 1994,308(1):42-47.

[19] Lachgar S, Charveron M, Bouhaddioui N, et al. Inhibitory effects of bFGF, VEGF and minoxidil on collagen synthesis by cultured hair dermal papilla cells[J]. Arch Dermatol Res,1996,288(8):469-473.

[20] Lachgar S, Charveron M, Gall Y, et al. Minoxidil upregulates the expression of vascular endothelial growth factor in human hair dermal papilla cells[J]. Br J Dermatol, 1998,138(3):407-411.

[21] Hsu C L, Liu J S, Lin A C, et al. Minoxidil may suppress androgen receptor-related functions[J]. Oncotarget, 2014,5(8):2187-2197.

[22] Kwack M H, Kang B M, Kim M K, et al. Minoxidil activates beta-catenin pathway in human dermal papilla cells: a possible explanation for its anagen prolongation effect[J]. J Dermatol Sci,2011,62(3):154-159.

R758.71

A

ISSN.2095-8242.2017.041.8116.03

国家自然科学基金项目（81471900）；广东省自然科学基金（2015A030311001）；广州市健康医疗协同创新重大专项（201508020262）；南方医科大学南方医院院长基金（2013Z013）；南方医院高层次课题匹配项目（2014012）

胡志奇，男，主任医师，E-mail：huzhiqidr@163.com

本文编辑：李新刚