扣带束和钩束的微观结构变化与白质疏松相关性抑郁

何育生， 封 亮， 江 虹， 李云霞， 张 旭， 聂志余

脑白质疏松(leukoaraiosis，LA)具有年龄相关性，在老年人群中具有较高的发生率，其突出的影像学特征是在磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)Flair序列显示脑室周围及半卵圆区内脑白质局灶性或弥漫性且呈现基本对称的高信号改变。Meta分析证实LA与抑郁明显相关[1]。LA相关性抑郁的发生机制不明，可能与调节情感通路的边缘-皮质网络的白质通路受损有关[2,3]。眶额皮质、前额叶背外侧区、前扣带区、杏仁核等是边缘-皮质网络的核心组成部分。扣带束、钩束又是这些区域的主要传导通路，与情绪活动及记忆功能有关，但钩束和扣带束结构完整性改变与抑郁的关系一直存在争议。

弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)技术对脑白质损害及其微观结构的完整性评估具有很高的敏感性[4,5]，本文通过DTI参数分析扣带束、钩束白质微观结构改变与LA相关性抑郁的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象 前瞻性纳入60例中重度LA患者和30例志愿者，所有LA患者来源于上海市同济医院神经科门诊，其主要症状有头晕、头痛、记忆力减退、失眠及其他躯体症状等。依据是否存在抑郁障碍将LA组分2个亚组，即LA伴抑郁组与LA不伴抑郁组。LA组的入选标准：(1)年龄50～75岁之间；(2)MRI的Flair序列提示存在LA，且Fazekas量表分级为2～3级。排除标准：(1)明确卒中史；(2)明确存在其他中枢神经系统疾病史如感染、脱髓鞘疾病、帕金森病等；(3)既往有明确的精神疾病史如精神分裂症等；(4)痴呆；(5)严重躯体疾病；(6)酒精或毒品依赖；(7)不配合或随访困难；(8)MRI禁忌证。对照组为30例年龄与性别构成相仿的志愿者，要求头部MRI正常且无明显躯体及心理疾病。

1.2 研究方法

1.2.1 评定标准 所有被研究对象均进行脑血管危险因素登记、神经心理学评估及血液生化检查，均完成头部MRI(包括Flair序列及DTI)检查。抑郁筛查及评估量表采用患者健康问卷(patient health questionnaire，PHQ-9)自评量表和Montgomery-Asberg抑郁他评量表(Montgomery-Asberg depression rating scale，MADRS)，MADRS>12分提示存在抑郁现象。抑郁障碍的诊断标准参照DSM-V。LA程度评定根据Fazekas量表分为0～3级[6]。0～1级可以是生理性的，不纳入LA 组。量表评估均由有评定资质的临床医师完成。

1.2.2 MR检查方法 所有MRI扫描均在同济大学附属同济医院医学影像科MR室完成，采用Siemens magneto Trio 3.0T 超导MR成像系统。MRI检查序列均包括T1WI、T2WI、Flair及DTI。

1.2.3 DTI图像后处理 使用PANDA(http://www.nitrc.org/projects/panda)软件处理DTI数据[7]，包括以下步骤：主要处理步骤如下：格式转换(DICOM转换为NifTI)、抽取b0值、脑提取去除非脑组织部分、图像裁剪、涡流校正和头动校正、DTI参数的计算、空间标准化、高斯平滑以及基于霍普金斯大学白质模板各脑区平均的部分各向异性(fractional anisotropy，FA)和平均扩散系数(mean diffusivity，MD)值的计算，本研究重点提取钩束和扣带束的FA值。

2 结 果

2.1 一般资料 两组参与者的人口学资料、脑血管病危险因素及临床资料。LA组有高血压病者明显高于对照组(P<0.05)，其他人口学资料两组无显著统计学差异(P>0.05)。两组之间MMSE和MADRS分值均存在显著性差异(P<0.05)(见表1)。

2.2 组间FA值比较 LA组双侧钩束及扣带束的FA值均显著低于对照组(P<0.05)(见表2)。LA伴抑郁与不伴抑郁亚组及对照组之间钩束、扣带束FA数值的同质性检验均为方差齐性(P>0.05)，3组钩束和扣带束均值之间均存在显著性差异(P<0.05)；LA伴抑郁亚组的扣带束和钩束FA均显著低于对照组(P<0.05)；LA伴抑郁亚组双侧扣带束和右侧钩束的FA值显著低于不伴抑郁亚组(P<0.05)，而左侧钩束FA值无明显差异(P>0.05)；LA不伴抑郁亚组与对照组的双侧扣带束、钩束之间的FA值均无显著性差异(P>0.05)(见表3)。

2.3 FA值与抑郁程度的相关性 通过双变量相关分析发现MADRS分值升高与右侧钩束FA值降低有相关性(r=0.27，P=0.037)，而与左侧钩束FA值变化无相关性(r=0.11，P=0.404)(见图1)，MADRS分值与双侧扣带束FA值降低均有相关性(见图2)。

表1 LA组与对照组基线资料的比较

注：差异具有统计学意义*P<0.05

LA组(n=60)对照组(n=30)P值左侧钩束右侧钩束左侧扣带束右侧扣带束0．376±0．0210．371±0．0200．366±0．0220．364±0．0250．392±0．0280．390±0．0310．377±0．0250．375±0．0220．003∗0．001∗0．037∗0．046∗

注：差异具有统计学意义*P<0.05

表3 LA非抑郁亚组与对照组之间的钩束和扣带束FA值比较

注：差异具有统计学意义*△P<0.05；差异无统计学差异★ ☆P>0.05

图1 抑郁严重程度与钩束FA值的相关性

图2 抑郁严重程度与扣带束FA值的相关性

3 讨 论

既往关于LA患者的DTI研究以及原发性抑郁患者的脑白质DTI研究中，针对LA相关性抑郁与脑白质微观结构变化的研究比较少。我们在探讨LA患者钩束及扣带束FA值变化与抑郁之间的关系时，证实了LA患者钩束及扣带束的FA值显著下降。既往研究发现LA患者脑白质传导束FA明显降低[8,9]，这些研究说明LA存在广泛白质微观结构完整性破坏。一些病理证据提示FA变化与脑白质的轴索和髓鞘数量相关，脑白质微观结构的退变伴随着FA下降[10]。

LA可能是晚发性抑郁的重要危险因素之一，其具体的发病机制一直在探讨之中，可能与调节情感通路的边缘-皮质网络白质通路受损有关[2,3]。早期一些研究发现抑郁与边缘-皮质网络内脑组织结构改变导致奖赏环路功能紊乱有关[11～13]。眶额皮质(orbitofrontal cortex，OFC)、前扣带皮质(anterior cingulated cortex，ACC)及前额背外侧皮质(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)等是奖赏环路的重要结构，而扣带束和钩束是联系奖赏环路内重要结构的主要白质纤维束[14]。钩束被认为是边缘系统的一部分，它通过直接、双向突触通路连接前额叶腹内侧皮质(OFC、ACC)和同侧的颞前结构(海马钩、杏仁核等)[15,16]。其功能应该与情绪和情景记忆有关，事实上，该区域的白质纤维束的功能和信息传输特性在很大程度上是未知的[15]，但通过弥散张量成像(DTI)研究可以弥补这些关键知识的空白。最近一些研究提供了钩束FA值的变化和焦虑之间的相关性证据[16]。扣带束由长、短纤维组成，长纤维连接前额叶腹内侧皮质和同侧的颞顶后部皮质，而短的U型纤维连接扣带回不同区域，是连接边缘叶的主要纤维束。因此扣带束在功能上涉及到多个方面，如记忆、注意、情感调节等。既往有大量有关抑郁与钩束和扣带束微观结构变化的研究，也发现它们之间的关系，但有关LA相关性抑郁与钩束和扣带束微观结构异常的相关性报道甚少。本研究虽然发现整体上LA的钩束和扣带束FA值下降，但是不伴随抑郁的LA患者，其扣带束和钩束的FA值变化与对照组并无显著性差异，而LA伴发抑郁者其扣带束和钩束的FA值较不伴抑郁者显著下降，这提示钩束和扣带束白质退变与抑郁存在关联。

关于DTI的Meta分析提示脑白质传导束病变，如胼胝体膝部、体部、右侧扣带回、双侧额枕下束、钩束的FA值下降与晚发性抑郁有关[9,17]，但也有LA的白质微观结构改变与抑郁无明显相关性的报道[18]。最近的神经病理研究结果对皮质下腔隙性脑梗死及白质病变作为血管性抑郁的主要形态学基础也提出了挑战[19]。我们发现抑郁严重程度与双侧扣带束及右侧钩束的微观结构完整性遭到破坏有相关性，但相关程度并不强(r<0.4)，提示LA相关性抑郁的发生存在多元化的病理生理基础。

边缘-皮质网络通路的白质微观结构改变可能是LA相关性抑郁的重要病变基础，但抑郁发病机制复杂，脑白质结构改变可能仅仅只是其中一个环节。

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