卵巢早衰治疗过程中随访血清抗苗勒管激素和基础性激素水平的临床意义

苏 悦，顾 扬*，黄永生，尹香花

（江苏省苏北人民医院妇科，江苏 扬州 225001）

卵巢早衰（Premature ovarian failure，POF）近年来发病呈逐渐上升趋势，是指女性在40岁之前出现继发性闭经、以及围绝经期综合症表现的一种女性内分泌疾病，基础性激素表现为促性腺激素水平增高，以FSH＞40 IU/L为诊断标准，并伴有雌激素水平降低。国内发病率为1～3.8%[1]，且有逐年增高的趋势。卵巢功能衰退是一个连续发展的过程，有学者研究，在其演变的过程中，大约会有一半以上的患者卵巢功能会出现间断性的或不可预知的恢复[2]。目前，激素序贯治疗是卵巢早衰公认的有效治疗方案，在治疗过程中，如何对卵巢功能的恢复情况进行评估，从而为治疗方案的调整起到指导性的作用，国内这方面的文献和研究并不多见。为了进一步明确，在POF治疗过程中，评估卵巢功能恢复的敏感指标，我们进行了此研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 纳入标准。①2015年1月～2016年2月，参照国内外的诊断标准[3]，在我院门诊确诊为卵巢早衰的患者86例为研究对象；②患者既往有规律的月经周期，闭经＞4个月，平均时间（8.3±2.7）月。③年龄28～40岁，平均年龄（33±5.7）岁。④间隔1个月以上，2次血清FSH＞40 IU/L；⑤患者在实验前3个月内未使用激素类药物，未发现其他内分泌合并症。⑤本研究获得我院医学伦理委员会批准，实验对象知情同意实验方案，并签署伦理同意书。

1.1.2 排除标准。①既往有放、化疗病史；②既往有附件切除手术史；③有高血压、高血脂、心脏病病史、肝肾功能异常、血栓栓塞性病史、合并免疫性疾病；③高泌乳素血症、多囊卵巢综合症病史。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方案。采用雌孕激素序贯口服治疗，每晚口服补佳乐1片（戊酸雌二醇，北京协和药厂，1 mg×21片），连用21天，最后10天加用达芙通1片（地屈孕酮，国药准字H20090470，10 mg×20片），停药后如果患者有月经来潮，则在月经第5日重复下一个周期的治疗，如果停药后无月经来潮，则在停药后第7天重复下一个周期的治疗。治疗6个周期后，停药观察3个月。

1.2.2 指标检测。纳入研究的患者均有对应的表格，由专人进行记录。治疗开始前，晨空腹抽取静脉血5 mL用于血清基础内分泌激素FSH、E2水平检测和AMH检测，并在治疗3个月时、6个月时及停药3个月后复查血清FSH、E2和AMH水平，治疗期间月经恢复者，在月经第1～2天进行血清学检测，无月经来潮者在停药1周时检测。检测FSH用上海贝西公司提供的FSH测定药盒，使用法国罗氏诊断公司生产的Modular E170 全自动化学发光仪，均严格按说明书测定。检测血清AMH用上海贝西公司提供的AMH试剂盒，使用意大利生产的personal LAB 全自动酶免仪，酶联免疫吸附法检测AMH，测定范围为0.079～4.6 ng/mL。记录患者的围绝经期症状，治疗开始前、治疗3个月时、6个月时，以及停药3个月时的改良Kupperman评分[4]：评估患者低雌激素状态引起的围绝经期症状的严重程度。评分标准：潮热出汗×4，耳鸣麻木刺痛×2，失眠×2，烦躁×2，忧郁，头晕，疲倦，肌肉关节痛，头痛，心悸，皮肤瘙痒，阴道干疼，性生活质量，泌尿系感染等；每种症状按程度无、轻、中、重分别计0、1、2、3分；症状评分=基本分×程度分，各项症状评分总分为54分，评分越高表示患者症状越明显。

1.3 统计学方法

采用SPSS 18.0统计学软件进行数据分析，计量资料以“±s”表示，采用t检验，计数资料以百分率（%）表示，采用x2检验，同一个指标之间的比较采用配对t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 治疗3个月、6个月时患者血清AMH、FSH和E2及Kupperman评分情况

治疗3个月时，57例月经来潮，基础性激素FSH、E2水平好转，患者的围绝经期症状明显改善，和治疗前相比均有统计学意义（P＜0.05），而AMH水平变化不明显（P＞0.05）。治疗6个月时，77例月经来潮，41例FSH降至正常水平，15例AMH恢复正常水平，AMH水平和治疗前相比，差异有统计学意义（P＜0.05），Kupperman评分和治疗前相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 患者治疗3个月、6个月时血清AMH、FSH和E2及Kupperman评分情况（±s）

表1 患者治疗3个月、6个月时血清AMH、FSH和E2及Kupperman评分情况（±s）

注：与治疗前相比，*P＜0.05

FSH（IU/L） 58.23±17.21 37.18±11.03* 26.59±8.77*E2（pg/mL） 32.12±11.09 58.33±16.21* 79.22±19.62*AMH（ng/mL） 0.61±0.22 0.66±0.15 0.93±0.18*Kupperman（分） 15.56±5.22 9.65±3.61* 6.32±2.16*

2.2 停药观察前的分组结果

以血清FSH降至12.5IU/L以下为恢复正常，血清AMH水平回升高于1.26 ng/mL为标准[5]，6个月疗程结束时，根据患者血清AMH、FSH的水平，分为三组：A组15例为血清AMH、FSH水平均恢复正常；B组29例为血清FSH水平正常，AMH水平未正常；C组42例为FSH和AMH水平均未正常；三组患者在开始治疗前的血清FSH、E2和AMH水平及Kupperman评分无明显差异（P＞0.05）。

2.3 停药3个月后，四组患者血清激素水平和Kupperman评分变化情况比较

停药3个月后，A组患者血清FSH、E2水平及Kupperman评分和停药时相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；B、C两组患者血清FSH、E2水平及Kupperman评分和停药时相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 三组患者停药3个月血清激素水平和Kupperman评分变化情况比较（±s）

表2 三组患者停药3个月血清激素水平和Kupperman评分变化情况比较（±s）

注：与治疗6个月比较，*P＜0.05

A组（n=15）治疗前 0.63±0.17 0.63±0.17 28.11±12.67 16.55±6.11治疗6个月 1.56±0.46 9.03±2.77 98.23±11.43 5.32±1.56停药3个月 1.43±0.37 8.12±1.89 102.53±25.79 6.22±1.78 B组（n=29）治疗前 0.59±0.09 56.13±20.01 31.01±13.78 15.65±7.03治疗6个月 0.89±0.32 9.22±3.45 73.19±16.65 7.92±2.21停药3个月 0.66±0.27 29.34±8.65* 42.19±13.32* 12.26±3.97*C组（n=42）治疗前 0.56±0.11 61.54±17.41 29.76±9.76 14.97±5.27治疗6个月 0.62±0.15 28.73±11.72 52.31±16.34 9.23±1.23停药3个月 0.55±0.13 46.21±12.35* 32.27±9.32* 14.02±4.24*

3 讨 论

卵巢早衰（Premature ovarian failure，POF）对女性的身体和心理造成严重的影响，其发病原因非常复杂，文献报道和多种因素相关[6]：环境因素、遗传因素、手术及放化疗、接触有害物质、不良生活习惯、情绪因素等都有可能引起卵巢功能衰退，具有很强的异质性，且有80%的卵巢早衰原因不明[7]。POF的发生与发展是一个渐进性的过程，美国生育协会根据患者的FSH水平、生育能力和月经情况，将进程分为：正常、隐匿、生化异常、临床异常4个阶段[8]。随着对POF病因研究的深入，有学者提出POF是可逆的[9]，残留的卵巢功能在临床干预后，有重新恢复功能的可能性，约有50%的患者还残留有不同程度的卵巢功能，大约5%～10%的POF患者甚至有逆转的可能性[10]。

POF和正常年龄绝经相比，由于暴露在低雌激素状态时间早，持续时间长，如果不进行临床干预，患者生殖器官的萎缩、骨质的丢失、以及对心血管系统等的影响会比较严重。多个文献证实，激素序贯治疗可以有效的改善卵巢早衰患者的多种围绝经期症状，有学者提出，对于POF的患者，需要更多的雌激素[11]来缓解血管舒缩症状和维持正常的阴道粘膜状态，POF需要实施个体化的治疗方案。所以，在POF激素序贯治疗的过程中，要根据患者的主观症状、客观检测结果来共同评估治疗方案的有效性，并进行调整。这就强调了卵巢早衰治疗过程中，随访和评估的重要性。

常见的判断卵巢功能的指标有：基础性激素、卵巢体积MOV[12]、卵巢动脉收缩期峰血流PSV[13]、窦卵泡计数AFC、FSH/LH比值、卵巢活检、以及诱发实验检测法如CCCT等。MOV、PSV、AFC等的监测存在人为误差，用于评估卵巢功能缺乏敏感性和精确度。AMH是近几年研究较为热门的标志物，为β转化因子超家族成员，是由睾丸未成熟支持细胞和卵巢生长卵泡的颗粒细胞分泌的一类单糖蛋白。Gnoth等[5]研究认为，AMH为1.26 ng/mL时，预测卵巢功能正常的敏感度可达到97%，而当AMH＜0.5 ng/mL时，则认为存在严重的卵巢功能不足。La Marca等[14]研究表明，AMH在整个月经周期呈相对稳定状态，波动极小，也就意味着AMH的测定受月经周期的干扰较小。

POF治疗过程中，由于外源性雌激素的补充，血清雌激素水平首先开始恢复，进而负反馈地降低体内循环中的FSH水平，FSH水平的下降可以解除卵巢促性腺激素受体的抑制，让卵巢恢复对FSH的敏感性，起到保护残留卵巢功能的作用。患者的围绝经期症状一般在治疗6～8周开始出现明显改善[15]。本研究结果表明，在激素序贯治疗3个月时，患者的血清FSH、E2水平和治疗前相比出现了明显变化，患者的围绝经期症状也明显好转，血清AMH水平的恢复相对滞后。在治疗6个月时，AMH和基础性激素的水平在不同的患者之间有明显的异质性。停药3个月后，血清FSH恢复正常或好转，而AMH尚处于低水平的患者，再次出现了FSH水平的上升，E2水平的下降，以及围绝经期症状的复发；而血清AMH、FSH均恢复正常的患者，则在停药3个月后维持了较好的稳定性，说明在判断卵巢功能恢复的可信度，血清AMH优于血清FSH和E2。

参照《中医病证诊断疗效标准》中卵巢早衰治愈的标准：连续3个月经周期月经来潮，月经周期、经量恢复规律，低雌激素症状消失，血清FSH、E2水平恢复正常。文献报道，卵巢早衰停药后的复发率较高[16]，使得临床需要更有利的证据来评估卵巢功能的恢复。AMH作为一个优秀的候选指标，与基础性激素联合检测，有望增加判断卵巢功能恢复情况的准确度，从而降低复发率。有学者提出[17]，卵巢早衰的治疗，应从发现卵巢早衰开始，直至自然绝经年龄方能停止，实际很多年轻的患者难以接受，缺乏依从性。本研究结果表明，86例卵巢早衰患者，经过6个月的治疗，在停药3个月后，只有15例患者基础性激素水平和Kupperman评分没有发生显著变化，而大部分的患者病情反复。虽然在激素序贯治疗的安全性问题上，国内外学者了做了大量的研究，证实风险性极小[18]，但也有文献报道长期服药仍然存在着安全隐患[19]。使用激素治疗期间，需要定期检查超声、乳腺钼靶、骨密度等[20]，以保证治疗的安全性，同时，对于卵巢功能恢复良好的患者能否适时停药观察，则需要大样本研究和长时间的随访。

卵巢早衰是一个需要长期跟踪和管理的慢性疾病，由于导致POF诱因的多样性，在雌孕激素序贯治疗过程中卵巢功能恢复差异较大，准确的评估对治疗方案的调整有指导性的意义。在随访过程中，选择方便、客观、并能准确判断卵巢功能恢复情况的敏感指标，可以降低POF的复发率，制定个体化方案，帮助患者改善生活质量，提高满意度。

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