免疫检查点治疗疗效预测因素研究进展

张 勇 综述 白 莉 审校

免疫检查点是人体免疫系统中起保护作用的一类抑制性分子，防止T细胞过度激活导致的自身免疫性损伤。肿瘤细胞利用人体免疫系统这一保护机制，过度表达免疫检查点分子，从而抑制人体免疫系统的抗肿瘤反应，形成免疫逃逸。目前最常见的免疫检查点抑制药主要针对程序性细胞死亡受体1(programmed cell death-1, PD-1)、细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4)。

美国食品药品管理委员会(US-FDA)于2011年基于良好的有效性和安全性批准了针对CTLA-4的依匹木单抗(Ipilimumab, Yervoy, Bristol-Meyers Squibb)上市用于转移性黑色素瘤。此后，一系列新的免疫疗法，通过“加速批准”“突破性药物”等特别审批通道，陆续获准上市用于多种不同的肿瘤治疗，包括PD-1抑制药纳武单抗(nivolumab, opdivo, bristol meyers squibb)、派姆单抗(pembrolizumab, keytruda, merck sharp & dohme)，以及PD-L1(programmed cell death ligand-1)抑制药阿特朱单抗(atezolizumab, tecentriq, roche)。这些药物被批准用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、膀胱癌和霍奇金淋巴瘤等。此外，许多其他的PD-1和PD-L1抑制药目前仍在药物研发的不同阶段。在临床应用方面，研究者在单药治疗的模式之外，进行了很多联合策略的探索，包括联合化疗、放疗、靶向治疗，以及其他免疫检查点抑制药，联合治疗模式能够在一定程度上克服耐药提高疗效。

免疫检查点抑制药治疗的肿瘤患者生存期得到了大幅度的延长，晚期肺癌患者的5年生存率甚至达到前所未有的15.6%。与化疗、靶向治疗不同，免疫检查点治疗药物并不直接作用于肿瘤细胞，而是通过恢复患者之前被“抑制”的免疫系统，来识别和杀死肿瘤细胞。目前，肿瘤免疫用药的效果因人而异，还存在以下问题：(1)受益局限，在肺癌中真正获益的患者不足20%；(2)存在延迟效应，免疫治疗的作用包括免疫激活过程，需要一定时间才能够建立起免疫应答，进而转化成长期的临床效应；(3)部分患者存在用药后爆发进展的情况，使用PD-1/PD-L1抗体药物后肿瘤不但没有缩小反而加速增大，表现为超进展。因此，探索更多新的生物标志物，筛选治疗优势人群，成为研究者面临的挑战。下面就免疫检查点治疗疗效预测因素进行综述。

1 PD-L1表达情况

理论上，肿瘤细胞表面的PD-L1表达水平是预测抗PD-1、抗PD-L1治疗疗效的最直接的生物标志物。最初的I期临床研究数据证明了这种理论，研究纳入了黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、前列腺癌、结直肠癌等患者，以免疫组化方法检测活检标本中肿瘤细胞PD-L1的表达，并以5%为分界阈值定义了阳性和阴性，25例PD-L1阳性的患者中有9例(36%)经nivolumab治疗后达到客观缓解，而PD-L1阴性患者中未发现客观缓解。后续的研究也证明PD-L1阳性的肿瘤患者更容易从抗PD-1、抗PD-L1治疗中获益。在晚期黑色素瘤及非小细胞肺癌患者中，PD-L1阳性患者较阴性患者的无进展生存时间(progression-free survival, PFS)和总生存时间(overall survival, OS)均明显延长[1]。但是，一部分PD-L1阴性患者同样也能从抗PD-1、抗PD-L1治疗中获益，这说明PD-L1作为预测指标存在不足[2]。

影响PD-L1检测的因素主要来自两方面：一方面，由于肿瘤异质性和PD-L1本身具有动态变化的特性，所以在单一时间点检测不能充分反映PD-L1的状态，而且，大部分检测样本是在患者确诊之初采集的，之后患者已经经过多线治疗。此外，PD-L1不仅表达在肿瘤细胞，而且在肿瘤微环境中的其他组分如巨噬细胞和淋巴细胞中也有表达，PD-L1在这些组分中的阳性表达是否有实际意义尚不明确，目前正在进行积极的研究[3]。另一方面，免疫组化染色方法本身也会影响PD-L1检测结果，nivolumab和pembrolizumab的临床试验中分别选择了5%和50%作为PD-L1的分界阈值，药品生产商采用了不同的检测体系和标准，这给综合分析PD-L1的作用带来了很大的困难[4]。研究者在非小细胞肺癌患者的81个肿瘤活检样品上横向比较了三种PD-L1检测方法(ventana SP263, Dako 28-8, Dako 22C3)，三者显示出良好的一致性(96%)[5]。但在其他肿瘤类型中还有待进一步研究。此外，研究者在评价体系中引入了数字化自动分析技术，一定程度上提高了结果判读的准确性，但是单纯依靠PD-L1表达仍不能准确预测PD-1抑制药的疗效[6]。

2 肿瘤浸润淋巴细胞

在复杂多变的肿瘤微环境中，CD8+T淋巴细胞是肿瘤免疫应答的最终效应细胞，因而肿瘤微环境中T淋巴细胞的分布及密度也成为PD-1抑制药疗效的预测因素之一。

在多项回顾性研究中，活检肿瘤组织中淋巴细胞浸润与结直肠癌、黑色素瘤和非小细胞肺癌患者的预后密切相关。CD8+T细胞浸润密度高的非小细胞肺癌患者放化疗后的PFS及OS明显长于浸润密度低的患者[7]。因此，基线时的肿瘤浸润淋巴细胞状态可以作为免疫检查点疗效预测指标。在ipilimumab治疗转移性黑色素瘤的临床试验中，虽然基线时的淋巴细胞浸润状态与临床获益未发现相关性，但是分析发现，临床获益的患者用药后肿瘤组织中淋巴细胞浸润密度明显升高，这说明肿瘤浸润淋巴细胞状态的改变也是潜在的预测指标之一[8]。在pembrolizumab治疗黑色素瘤的KEYNOTE-001试验中，除了肿瘤组织内部外，研究者分析了肿瘤间质及肿瘤边缘的淋巴细胞浸润状态，研究发现临床获益患者肿瘤组织间质及肿瘤边缘的CD8+T细胞明显多于临床进展的患者[3]。除了CD8+T细胞外，CD3+T细胞、CD45RO+记忆性T细胞的浸润密度也与患者临床疗效密切相关，密度高者的肿瘤复发率明显降低，生存期明显延长[9]。

深入了解肿瘤微环境，特别是各类免疫因子与淋巴细胞之间的相互作用，有助于更好地预测免疫治疗疗效。联合检测PD-L1与肿瘤浸润淋巴细胞时发现，PD-L1在免疫细胞上的表达水平也与临床疗效相关[10]。由于免疫系统的复杂性和适应性，利用多种生物标志物组合才能更好地评价肿瘤微环境中的免疫状态，从而更准确地指导治疗患者。

3 T细胞受体

T细胞受体(T cell receptor，TCR)是T细胞表面特异性识别抗原和介导免疫应答的分子，TCR的多样性直接反映了机体免疫应答的状态。TCR的多样性主要来自于编码TCR上的互补决定区(complementarities determining region, CDR)V基因、D基因、J基因的重排和选择性表达。免疫组库测序(immune repertoire sequencing, IR-Seq)利用高通量测序技术检测TCR的CDR3区的多样性，进而反映TCR多样性，评估免疫系统的多样性[11]。在一项pembrolizumab治疗转移性黑色素瘤的研究中，影像学评估缓解的患者的TCR克隆数量是未缓解者的10倍[12]。在另一项研究中，作者检测了肿瘤组织中的TCR状态，发现临床获益组的患者在PD-1治疗前后TCR克隆数量增大了10倍，而进展组在治疗前后克隆数量没有明显变化；作者还发现基线状态(治疗前)TCR克隆数量与肿瘤浸润淋巴细胞密度不相关，这从侧面解释了一部分肿瘤浸润淋巴细胞密度较低的患者为何仍然能从PD-1治疗中获益[3]。但是这一结论仍需进一步验证。

由于免疫组库测序要求的新鲜组织样本在临床上较难获取，一些研究者转而探讨外周血中的TCR状态与免疫治疗疗效的关系。在一项ipilimumab治疗乳腺癌的研究中，研究者同时检测了外周血和肿瘤组织中的TCR状态，发现TCR方法检测外周血中T细胞数量与HE染色检测肿瘤组织浸润的淋巴细胞分布及密度存在相关性[13]。但是这种相关性仍存在争议。在一项ipilimumab治疗转移性黑色素瘤的研究中，研究者分析了12例的外周血，发现治疗前外周血中TCR多样性与ipilimumab治疗疗效具有显著相关性，利用外周血对TCR进行动态检测发现，TCR免疫组库的丰富程度和均匀程度的提高与临床获益显著相关[14]。

虽然TCR免疫组库检测能够评估免疫系统的多样性，但并不能直接反映机体抗肿瘤免疫应答状态。而且技术的复杂性严重限制了该方法的实际应用。

4 肿瘤突变负荷及新抗原

理论上，当机体免疫组库中包含有特异性针对肿瘤抗原的T细胞时，抗PD-1/抗PD-L1策略通过解除肿瘤特异性T细胞中免疫检查点的“刹车”作用，进而才能产生有效的抗肿瘤效应。肿瘤突变负荷(tumor mutation burden, TMB)指对肿瘤组织全基因组中体细胞突变数量占全基因组的比例，即每百万碱基中被检测出的，体细胞基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失错误的总数。如果体细胞突变经转录翻译后能够形成突变蛋白(多为8-10肽)，这些突变蛋白即可作为非自身抗原与抗原提呈细胞(antigen presenting cells, APCs)表面的主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)结合被T细胞识别为新抗原，进而诱导激活免疫应答。并非所有突变最终都能通过转录翻译形成新抗原，但是理论上突变越多，形成新抗原越多，免疫原性越大，越能诱导免疫应答，也就越适合免疫检查点阻断治疗[15]。

在一项ipilimumab/tremilimumab治疗晚期黑色素瘤的研究中，作者对64例患者的肿瘤组织进行了全外显子检测，以100个非同义体细胞突变为分界值定义高、低突变负荷，研究发现高突变负荷与长期临床获益(病灶控制超过6个月以上)明显相关，并且高突变负荷患者OS明显长于低突变负荷患者[16]。在抗PD-1/抗PD-L1治疗方面，一项pembrolizumab治疗非小细胞肺癌的研究中，作者定义了不同的分界值(178个非同义突变)，但同样发现高突变负荷患者更容易取得长期临床获益[17]。在另外一项nivolumab/pembrolizumab/atezolizumab治疗晚期黑色素瘤的研究中，高突变负荷被证明与病灶缓解相关，并且高突变负荷患者的PFS及OS均显著延长[18]。突变负荷与近期疗效的关系在尿路上皮癌中也得到了证实[19]。但也有研究认为突变负荷仅与患者的生存时间有关，而与近期疗效无关[20]。

肿瘤突变负荷在预测免疫检查点阻断治疗疗效方面具有重要价值，但作为疗效预测标记物尚不完善，分界阈值仍有待统一，预测效能也需进一步验证。

5 错配修复系统缺陷

DNA错配修复系统(mismatch repair, MMR)由一系列特异性修复DNA碱基错配的蛋白分子构成，其主要功能是在DNA复制过程中维持基因组的稳定性。当编码错配修复蛋白的基因发生突变、或错配修复蛋白结构变异时，MMR不能完成DNA修复，DNA复制错误就会不断累积，即为MMR缺陷(mismatch repair deficient, dMMR)。常见的相关蛋白包括MLH1、MSH2、MSH6、PMS2，和POLD、POLE等。微卫星(microsatellites，MS)是指基因组中常见的、由1～6个核苷酸组成的、具有高度多态性的串联DNA 序列，当DNA复制错误发生在微卫星区域时，表现为该区域出现碱基对的插入或丢失的现象，即称为微卫星不稳定 (microsatellite instability, MSI)。dMMR或MSI-H患者的突变负荷可增加10～50倍，进而产生更多“新抗原”，更易被免疫系统识别[21]。研究表明MSI或携带POLE突变的患者，肿瘤组织中存在较强的免疫浸润，特别是PD-1、PD-L1的高表达，提示此类患者对免疫检查点抑制药敏感[22]。

在一项pembrolizumab治疗转移性癌的Ⅱ期临床试验中，dMMR结直肠癌患者的客观缓解率和无进展生存率分别达到惊人的40%和78%，而二者在MMR正常(pMMR)结直肠癌患者中仅为0%和11%，dMMR非结直肠癌患者的数据与dMMR结直肠癌患者类似，分别为71%和67%[23]。正是基于这项研究，FDA先后批准了pembrolizumab和Nivolumab用于dMMR肿瘤患者。Mehnert等[24]报道了一例携带POLE突变的子宫内膜癌患者，该患者入组PD-1抑制药临床试验8周后，肿瘤明显缩小，影像学评估达到部分缓解(partial response, PR)，并且持续有效时间超过14个月。Rizvi等[17]对34例使用PD-1抑制药治疗的非小细胞肺癌患者进行了全外显子测序，分析发现携带POLE突变的2例均从治疗中获益，1例病灶缩小达到PR，无进展生存时间达到14个月；另1例病灶稳定时间达到8个月。这些证据均提示MMR缺陷对免疫检查点抑制药疗效的预测作用。

6 免疫相关基因表达情况

通过分析肿瘤组织基因表达谱对肿瘤微环境内的主动和被动免疫应答进行全面评估，是一种潜在的有效预测检查点抑制药疗效的方法。免疫相关基因的表达，特别是干扰素γ诱导的相关基因，可能是预测免疫检查点治疗疗效的较为高效的生物标志物。对ipilimumab治疗晚期黑色素瘤的Ⅱ期临床试验(CA184004)进行回顾性分析，从50例患者治疗前组织样本中提取总RNA，根据是否临床获益将患者分为两组，分析发现22个免疫相关基因的表达在临床获益组至少增加了2.5倍，包括细胞毒性T细胞标记(如CD8A，颗粒酶B，穿孔素1)、Th1细胞因子或趋化因子，MHC-Ⅱ类分子(HLA-DQA1)，以及其他免疫相关基因(例如NKG7，IDO1)，且这些免疫相关基因表达水平越高，患者总生存时间越长[25]。在抗PD-1/PD-L1治疗中也得到了类似的结果。Johnson等[26]发现，MHC-Ⅱ类分子(HLA-DR)高表达的患者，更容易获得临床缓解，无进展生存时间和总生存时间也更长。Ribas等[27]的研究中，以KEYNOTE-001试验中19例的治疗前肿瘤组织作为发现集，分析免疫相关基因表达并建立了基于10种基因的干扰素γ评分体系，在验证集中进一步扩充为28种基因，包括干扰素γ(IFNG)、颗粒酶A和颗粒酶B(GZMA/GZMB)、穿孔素1(PFR1)、 IDO1、LAG3及其他相关基因，10基因或28基因的评分体系均与疾病缓解、无进展生存时间延长显著相关。该作者利用受试者工作特征曲线对评分的分界值进行了优化，优化后的分界值能够使阳性和阴性预告值分别达到59%和90%。该方法的局限在于，免疫相关的单基因检测难以达到预测评估的目的，需要通过多基因的检测建立评估体系或评价模型，目前模型的建立尚在起步阶段，仍有待完善。

7 血液标记物

除利用外周血检测TCR外，上述方法均需获得患者治疗前肿瘤组织，依赖于各类侵入性检查。外周血检测的优势在于标本易于获得、处理保存相对简便。外周血中各项标志物与患者临床获益及生存的关系已有文献报道，但尚无前瞻性研究进行进一步验证。

在ipilimumab治疗黑色素瘤的研究中，低中性粒细胞计数(<7500/μl)、低中性粒细胞-淋巴细胞比值(Neutrophil to lymphocyte ratio, NLR)(<3)、低单核细胞计数(<650/μl)、低骨髓来源抑制细胞比率(<5.1%)、高FoxP3+调节性T细胞比率(≥1.5%)、高淋巴细胞比率(≥10.5%)，以及高嗜酸性粒细胞计数(≥50/μl)均与较长的总生存时间和无进展生存时间相关[28]。动态检测这些指标在治疗过程中的变化发现，FoxP3+调节性T细胞减少、淋巴细胞计数增加、嗜酸粒细胞计数增加均与临床获益相关[29]。PD-1/PD-L1治疗中也得到了类似的结果。一项pembrolizumab治疗黑色素瘤的回顾性研究纳入了607例，发现治疗前嗜酸性粒细胞和淋巴细胞升高均与总生存时间延长相关[30]。另一项研究中，复发患者治疗前调节性T细胞和骨髓来源抑制细胞明显高于未复发患者。

此外，外周血中T淋巴细胞亚群和免疫相关因子对免疫检查点治疗的预测价值也在探索中[31, 32]。

免疫检查点治疗在临床试验及实际应用中都展现了良好的有效性和安全性，但仍存在一些缺点，特别是在疗效预测等方面有待进一步完善。深入理解机体抗肿瘤免疫作用机制，特别是肿瘤局部微环境和患者整体免疫状态在治疗前及治疗过程中的变化，有助于判断免疫检查点治疗的疗效及毒性。单一指标预测疗效存在诸多不足，多项指标联合或借助模型及评分体系，可能提高预测效能，但仍需大样本、前瞻性研究。

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(2018-01-28收稿 2018-03-10修回)