复发性胰腺炎的诊疗研究

顾 伦， 赵胜兵， 王树玲， 夏 天， 姚 君， 柏 愚， 李兆申

海军军医大学附属长海医院消化内科，上海 200433

胰腺炎是一种常见的临床疾病，在国内，胰腺炎的发病率呈逐年上升趋势[1]，在国外，急性胰腺炎治疗后的复发率为20%～30%[2]，在国内复发率占12.3%～36.32%[3]。胰腺炎按发病过程分为急性胰腺炎、慢性胰腺炎和急性复发性胰腺炎。文献中关于急性复发性胰腺炎的定义是指在排除慢性胰腺炎的基础上同时满足一年内至少发作2次急性胰腺炎，发作的2次急性胰腺炎间隔至少3个月[4]，但随着对该疾病认识的深入，学者发现这个定义并不是很准确，即使2次发作的急性胰腺炎间隔小于3个月，无论是否因相同因素引起的急性胰腺炎，也可认为是急性复发性胰腺炎。流行病学调查显示，急性复发性胰腺炎占急性胰腺炎的10%～30%[5]。

随着对胰腺炎发病因素及机制的深入研究，目前学者认为，复发性胰腺炎的病因可由多种因素造成，本文就近年来国内外研究报道的复发性胰腺炎的发病因素作一概述。

1 胆源性疾病

在我国引起胰腺炎的病因中,胆道疾病仍占据较大比例[1,6-7]。一项全国多中心研究表明，在我国急性胰腺炎患者中，胆源性因素占58.7%[1]。其可能发生的机制如下。

1.1Oddi括约肌功能不全Oddi括约肌是胆汁、胰液共同流出通道。当Oddi括约肌功能异常，不能正常收缩和舒张时，胆汁和胰液淤积，或十二指肠液逆流入胰管，引发胰腺炎[8]。

1.2胆道梗阻由于胆总管和胰管具有共同通道，早期胆管结石的患者会因为结石或炎症导致胆道水肿，继而加重了对胆总管的压迫，从而导致乳头括约肌痉挛，使胰液暂时性流出受阻，继而引起胰腺炎[9-10]。各种原因引起的壶腹部受压，胰液流出受阻及胆管内的压力一旦超过胰管压力，胆汁逆流入胰管内即可引发胰腺炎。

目前，研究[10]发现，胆道微结石(直径<3 mm的结石、胆囊中的胆泥、胆固醇结晶等)与某些特发性胰腺炎的发病有关。相关资料表明，胆道微小结石占特发性胰腺炎的80%[11]，而绝大多数这些微结石难以被常规影像学(B超、CT、MRCP等)发现。对合并肝功能异常、胆管影像学异常而未能明确病因的患者，相当部分是由于胆道微结石所致，超声内镜(EUS)及对胆汁的分析有助于明确病因[12]。因此，对于胆源性胰腺炎，ERCP和EUS对于诊断和治疗胆源性复发性胰腺炎有重要的作用。

2 酒精

在我国，酒精性复发性胰腺炎所占比例较胆源性复发性胰腺炎低[1]，而在欧洲，酒精性复发性胰腺炎占较大比例[4]。酒精性胰腺炎的发生机制对胰腺实质有中毒和代谢的影响，使胰腺腺泡细胞受损。酒精性复发性胰腺炎通常累及全部胰腺组织，其中有1/3的患者胰头部会出现炎性包块，往往会造成胆道或十二指肠的梗阻。此外，胰液中由于碳酸氢盐和水分泌的减少及蛋白质和钙分泌的增加，导致胰管结石的形成[13]。对于酒精性复发性胰腺炎的治疗，在内镜治疗的基础上改变生活习惯(戒酒、清淡饮食)往往是最有效的手段。

3 高脂血症

近年来，因高脂血症引起的复发性胰腺炎越来越多见。血清甘油三酯(TG)<150 mg/dl为正常值，轻度TG(150～199 mg/dl)，中度TG(200～999 mg/dl)，重度TG(1 000～1 999 mg/dl)，极重度TG(>2 000 mg/dl)[14]。文献[15-16]报道，高脂血症性复发性胰腺炎占急性胰腺炎的1.3%～26%。对于这类患者，应积极控制血清TG含量，若能将血清TG水平降至5.65 mmol/L及以下，可有效预防胰腺炎的进一步发展[17]。对于高脂血症引起的复发性胰腺炎，应通过药物治疗严格控制血中TG的含量[18]。目前，国内对于高脂血症性复发性胰腺炎的诊断标准沿用国外诊断标准。国内尚无明确的诊断标准。但临床上血脂低于5.65 mmol/L，患者反复发作胰腺炎且除外其他引起复发性胰腺炎的因素，是否可以诊断为高脂血症性复发性胰腺炎值得进一步探究。

4 早期慢性胰腺炎

慢性胰腺炎是各种原因造成的胰腺局部或弥漫性炎症。近年来，慢性胰腺炎的发病率逐步升高，但由于缺乏特异性的表现，目前尚无有效的早期诊断方法。早期慢性胰腺炎症状不典型，主要为上腹部隐痛或不适，易误诊为胆道、胃、十二指肠等疾病。对于中晚期慢性胰腺炎，常规影像学检查即可明确诊断。但对于早期慢性胰腺炎，常规影像学很难确诊。早期慢性胰腺炎常有胰管侧支扩张、胰管扭曲、走形僵硬等特点[19]。随着影像技术水平及内镜技术的不断发展，EUS、MRCP、ERCP已经成为胆胰疾病的重要诊断与治疗方法。超声内镜可较为便捷地对胰管内有无微小结节、钙化、结石进行判断。研究[20]显示，EUS和ERCP的诊断率优于腹部超声和CT，且ERCP对胆胰管的显像较MRCP更清晰。高质量的ERCP检查能反映胰管的全程情况，且能直视下观察胃、十二指肠及十二指肠乳头有无病变[19]。ERCP既可作为检查方法也可作为治疗手段。因此，以EUS为基础，对怀疑早期慢性胰腺炎的患者应行ERCP检查。然而，EUS依赖于操作者临床经验，ERCP有一定的并发症发生率，因此，应严格把握EUS和ERCP的适应证。

5 先天性解剖异常

5.1胆胰汇流异常胆胰汇流异常是一种较为罕见的疾病，与一些胆胰疾病有着密切的联系[21-22]。目前多数学者认为，胆管胰管开口于十二指肠的共同通道长度≥15 mm或括约肌收缩段位于胆胰管汇合部的远侧，即可诊断胆胰汇流异常。国内有研究表明，共同通道过长与急性胰腺炎明显相关，少数研究认为，内镜下十二指肠乳头括约肌切开术(EST)对阻止复发性胰腺炎有一定益处[23-24]。但大多数研究认为，胆胰汇流异常癌变风险较高，建议以手术治疗为主[25]。

5.2胰腺分裂胰腺分裂是最常见的胰腺解剖异常[26]。RUSTAGI等[27]报道的45例胰腺分裂患者中，呈现出急性复发性胰腺炎表现的有18例(40%)。由于分支胰管的直径较主胰管细小，一旦胰液分泌量大时，易引发胰腺炎[26,28]。对于胰腺分裂的患者，ERCP副乳头括约肌切开及放置支架能在很大程度上缓解患者的病情,减少胰腺炎的复发，与外科相比，例如，经十二指肠副乳头切开成形术、副胰管空肠侧侧吻合术、胰腺部分或全部切除术，疗效相当[28-29]。

6 药物性胰腺炎

目前，随着消化系统疾病药物的广泛使用，药物的副作用越来越突出。近年来通过个案报道和文献回顾，发现某些药物也可引起胰腺的损伤，例如对乙酰氨基酚、天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、西咪替丁等[30]。虽然截至目前引起药物性胰腺炎的病因仍不清楚，但对于复发性胰腺炎患者要注意采集患者既往用药史。

7 导管内乳头状瘤(IPMN)

自从第1例IPMN报道以来[31]，这类疾病的检出率在不断升高。研究[5]表明，IPMN是导致复发性胰腺炎的一个因素。根据病变位置可分为主胰管型IPMN、分支型IPMN及混合型IPMN。主胰管型IPMN是指主胰管局部或弥漫性扩张超过5 mm，并除外其他使主胰管扩张的因素。分支型IPMN是指与主胰管相同且直径超过5 mm的胰腺囊肿。混合型IPMN是指兼有主胰管型及分支胰管型IPMN[32]。据报道，IPMN引起腹痛的概率为56%～100%，引起急性胰腺炎的概率为11%～85%[33]。目前，对于IPMN的治疗方法有内镜、手术、放化疗等。ERCP胰管支架置入对IPMN的治疗意义极为有限，仅对于某些特殊情况下缓解IPMN导致的复发性胰腺炎具有一定价值[34]。对于主胰管型IPMN和高度恶性的分支胰管型IPMN建议外科手术切除，而对于管径>3 cm且无高度恶变可能的分支型IPMN，可以密切随访而不必立即外科手术[32]。

综上所述，胰腺炎的发病因素是多元化的。目前，国内引起复发性胰腺炎的主要病因仍以胆道疾病为主。随着影像学检查手段不断革新，胰腺炎诊治的水平不断提高，急性胰腺炎的病死率不断降低，但复发率仍占一定比例。当发作胰腺炎时，只有积极寻找发病原因，才能制定合理的治疗方案，有效防止胰腺炎的复发，避免严重的后期并发症。比如胆管微结石、早期慢性胰腺炎、胰腺分裂引起的复发性胰腺炎可以通过内镜下治疗进行干预；高脂血症、自身免疫相关引起的复发性胰腺炎可以通过药物治疗进行干预；而由于先天解剖异常引起的复发性胰腺炎则可通过外科手术治疗进行干预。内镜对于复发性胰腺炎的诊断具有重要作用，对于一些诊断不明的患者通过EUS进一步检查胆胰管是否存在先天性解剖异常及微小病变，而对于怀疑存在上述病变的患者进行ERCP的诊断和治疗对于缓解患者病情，减少复发具有重要的作用。

[1] BAI Y, LIU Y, JIA L, et al. Severe acute pancreatitis in China: etiology and mortality on 1976 patients [J]. Pancreas, 2007, 35(3): 232-237. DOI: 10.1097/MPA.0b013e3180654d20.

[2] SAEZ L R. Recurrent pancreatitis, pancreatitis-treatment and complications [M/OL]. Croatia: InTech, 2012-02. https://www.intechopen.com.

[3] 蒋丽丽, 李兆申. 急性胰腺炎复发诱因及内镜治疗[J]. 中华胰腺病杂志, 2010, 5(1): 37-39. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2010.02.001.

JIANG L L, LI Z S. The etiology and endoscopic management of acute recurrent pancreatitis [J]. Chin J Pancreatol, 2010, 5(1): 37-39. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2010.02.001.

[4] KHURANA V, GANGULY I. Recurrent acute pancreatitis [J]. JOP, 2014, 15(5): 413-426. DOI: 10.6092/1590-8577/2417.

[5] HEYRIES L, BARTHET M, DELVAST O, et al. Endoscopic management of acute recurrent pancreatitis [J]. Ann Gastroenterol, 2010, 23(1): 31-37.

[6] 江华, 李兆申.急性胆源性胰腺炎内镜治疗进展[J].中华肝胆外科杂志,2003, 9(2): 127-128.DOI: 10.3760/cma.j.issn.1007-8118.2003.02.025.

[7] 陈雷, 余保平, 林梦娟. 胆源性急性胰腺炎与高脂血症性急性胰腺炎的比较及急性胰腺炎与甘油三酯的相关性研究 [J]. 胃肠病学和肝病学杂志, 2017, 26(7): 749-753. DOI: 10.3969/j.issn.1006-5709.2017.07.009.

CHEN L, YU B P, LIN M J. The comparison between biliary acute pancreatitis and hypertriglyceridemia induced acute pancreatitis, and the relation between triglyceride and acute pancreatitis [J]. Chin J Gastroenterol Hepatol, 2017, 26(7): 749-753. DOI: 10.3969/j.issn.1006-5709.2017.07.009.

[8] 刘忠铭, 何勇. Oddi括约肌运动功能障碍与急性胰腺炎的研究进展[J]. 重庆医学, 2010, 39(5): 613-615. DOI: 10.3969/j.issn.1671-8348.2010.05.049.

[9] 孙成岗. 120例胆源性急性胰腺炎临床分析[J]. 中国医药导刊, 2012, 14(2): 218-219. DOI: 10.3969/j.issn.1009-0959.2012.02.021.

SUN C G. 120 Cases of biliary acute pancreatitis analysis [J]. Chinese Journal of Medicinal Guide, 2012, 14(2): 218-219. DOI: 10.3969/j.issn.1009-0959.2012.02.021.

[10] 陈宏辉, 李国庆, 彭蕾. ERCP在不明原因复发性胰腺炎诊治中的作用[J]. 中南医学科学杂志, 2012, 40(1): 76-78. DOI: 10.3969/j.issn.2095-1116.2012.01.019.

CHEN H H, LI G Q, PENG L. Role of ERCP in the diagnosis and treatment of unexplained recurrent pancreatitis [J]. Journal of Medical Science in Central South China, 2012, 40(1): 76-78. DOI: 10.3969/j.issn.2095-1116.2012.01.019.

[11] VAN BRUMMELEN S E, VENNEMAN N G, VAN ERPECUM K J, et al. Acute idiopathic pancreatitis: does it really exist or is it a myth? [J]. Scand J Gastroenterol Suppl, 2003, (239): 117-122.

[12] SMITH I, RAMESH J, KYANAM KABIR BAIG K R, et al. Emerging role of endoscopic ultrasound in the diagnostic evaluation of idiopathic pancreatitis [J]. Am J Med Sci, 2015, 350(3): 229-234. DOI: 10.1097/MAJ.0000000000000541.

[13] BORNMAN P C, BOTHA J F, RAMOS J M, et al. Guideline for the diagnosis and treatment of chronic pancreatitis [J]. S Afr Med J, 2010, 100(12 Pt 2): 845-860.

[14] SCHERER J, SINGH V P, PITCHUMONI C S, et al. Issues in hypertriglyceridemic pancreatitis: an update [J]. J Clin Gastroenterol, 2014, 48(3): 195-203. DOI: 10.1097/01.mcg.0000436438.60145.5a.

[15] JOGLEKAR K, BRANNICK B, KADARIA D, et al. Therapeutic plasmapheresis for hypertriglyceridemia-associated acute pancreatitis: case series and review of the literature [J]. Ther Adv Endocrinol Metab, 2017, 8(4): 59-65. DOI: 10.1177/2042018817695449.

[16] CHANG M C, SU C H, SUN M S, et al. Etiology of acute pancreatitis--amulti-center study in Taiwan [J]. Hepatogastroenterology, 2003, 50(53): 1655-1657.

[17] YADAV D, PITCHUMONI C S. Issues in hyperlipidemic pancreatitis [J]. J Clin Gastroenterol, 2003, 36(1): 54-62.

[18] 黄之克. 40例复发性急性胰腺炎的临床分析[J]. 现代诊断与治疗, 2012, 23(10): 1864-1865. DOI: 10.3969/j.issn.1001-8174.2012.10.070.

[19] 朱红, 王炳煌, 张小文, 等. 慢性胰腺炎的早期诊断和治疗方法选择[J]. 内分泌外科杂志, 2008, 2(5): 308-311, 299. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1674-6090.2008.05.006.

ZHU H, WANG B H, ZHANG X W, et al. Early diagnosis and choice of treatment for chronic pancreatitis [J]. Journal of Endocrine Surgery, 2008, 2(5): 308-311, 299. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1674-6090.2008.05.006.

[20] LEVY M J, GEENEN J E. Idiopathic acute recurrent pancreatitis [J]. Am J Gastroenterol, 2001, 96(9): 2540-2555. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2001.04098.x.

[21] KADIA S, DHINGRA R, GARG P K. Recurrent acute pancreatitis: an approach to diagnosis and management [J]. Trop Gastroenterol, 2013, 34(3): 123-135.

[22] 胡冰, 周岱云, 吴萍, 等. 先天性胆胰管合流异常与胆囊癌的关联[J]. 中华消化内镜杂志, 2004, 21: 225-228. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1007-5232.2004.04.003.

HU B, ZHOU D Y, WU P, et al. The relationship between anomalous junction of pancreaticobiliary duct and gallbladder carcinoma in Chinese patients [J]. Chin J Dig Endosc, 2004, 21: 225-228. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1007-5232.2004.04.003.

[23] KAMISAWA T, TU Y, NAKAJIMA H, et al. The presence of a common channel and associated pancreaticobiliary diseases: a prospective ERCP study [J]. Dig Liver Dis, 2007, 39(2): 173-179. DOI: 10.1016/j.dld.2006.09.020.

[24] TERUI K, YOSHIDA H, KOUCHI K, et al. Endoscopic sphincterotomy is a useful preoperative management for refractory pancreatitis associated with pancreaticobiliary maljunction [J]. J Pediatr Surg, 2008, 43: 495-499. DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2007.10.071.

[25] KAMIMISAWA T, KURUMA S, CHIBA K, et al. Biliary carcinogenesis in pancreaticobiliary maljunction [J]. J Gastroenterol, 2017, 52(2): 158-163. DOI: 10.1007/s00535-016-1268-z.

[26] HAFEZI M, MAYSCHAK B, PROBST P, et al. A systematic review and quantitative analysis of different therapies for pancreas divisum [J]. Am J Surg, 2017, 214(3): 525-537. DOI: 10.1016/j.amjsurg.2016.12.025.

[27] RUSTAGI T, GOLIOTO M. Diagnosis and therapy of pancreas divisum by ERCP: a single center experience [J]. J Dig Dis, 2013, 14(2): 93-99. DOI: 10.1111/1751-2980.12004.

[28] 孙骥, 邰升. 胰腺分裂症的诊断与治疗进展[J]. 肝胆胰外科杂志, 2014, 26(2): 173-176.

[29] LIAO Z, LI Z S, WANG W, et al. Endoscopic placement of a covered self-expandable metal stent in the minor papilla in patients with chronic pancreatitis and pancreas divisum [J]. Endoscopy, 2009, 41Suppl: E302-E303. DOI: 10.1055/s-0029-1214851.

[30] KSIADZYNA D. Drug-induced acute pancreatitis related to medications commonly used in gastroenterology [J]. Eur J Intern Med, 2011, 22(1): 20-25. DOI: 10.1016/j.ejim.2010.09.004.

[31] OHHASHI K, MURAKAMI Y, TAKEKOSHI T, et al. Four cases of mucin producing cancer of the pancreas on specific findings of the papilla of vater [J]. Prog Dig Endosc, 1982, 20: 348-351.

[32] TANAKA M, FERNNDEZ-DEL CASTILL O, ADSAY V, et al. International consensus guidelines 2012 for the management of IPMN and MCN of the pancreas [J]. Pancreatology, 2012, 12(3): 183-197. DOI: 10.1016/j.pan.2012.04.004.

[33] 孙明鲁, 江萍, 王其军. 胰腺导管内乳头状瘤的CT与MRI诊断[J]. 实用医技杂志, 2008, 15(6): 713-714. DOI: 10.3969/j.issn.1671-5098.2008.06.017.

SUN M L, JIANG P, WANG Q J. CT and MRI features of intraductal papillary mucinous tumors [J]. JPMT, 2008, 15(6): 713-714. DOI: 10.3969/j.issn.1671-5098.2008.06.017.

[34] ZHAO S B, XIA T, LI Z S, et al. Spyglass-guided pancreatic stent placement for intraductal papillary mucinous neoplasm with recurrent pancreatitis [J]. Dig Liver Dis, 2017-11-24. DOI: 10.1016/j.dld.2017.11.009.