胰腺癌诊疗的研究现状

高 攀， 朱祖安

1.徐州医科大学，江苏 徐州 221000； 2.徐州医科大学附属医院消化内科

胰腺癌是一种病因及发病机制至今不明的高度恶性的消化系肿瘤。在全球范围内，胰腺癌的发病率呈逐渐上升趋势，据相关统计数据显示，2016年美国胰腺癌新增53 070例患者，占恶性肿瘤死亡率的第4位[1]，而2015年我国胰腺癌死亡率居第6位[2]。胰腺癌患者早期诊断困难，手术切除后复发率高，预后差，患者术后5年生存率为7%～25%[3]。胰腺癌起病隐匿，早期无特异性临床症状及体征，大多数患者诊断时已失去手术切除最佳时期。因此，如何通过血液学、影像学、组织病理学及细胞学等检查早期诊断胰腺癌是肿瘤研究中面临的问题，而提高胰腺癌的诊断率不仅能提高患者手术切除的成功率，且能为患者的内科治疗提供依据。本文结合相关研究，对胰腺癌的诊断及治疗的研究现状作一概述。

1 胰腺癌的诊断

1.1肿瘤标志物

1.1.1 CA199：CA199是目前临床上诊断胰腺癌应用最广泛、最有价值的血清肿瘤标志物。有研究[4]显示，在Lewis抗原阳性的胆管、胆囊、胃、胰腺上皮细胞中能分泌CA199，且与其他消化系肿瘤相比，胰腺癌患者中CA199的阳性表达率最高。ZHANG等[5]对11篇文献、共2 316例患者行荟萃分析发现，CA199诊断胰腺癌的综合敏感性和特异性分别为0.80(95%CI：0.77～0.82)和0.80(95%CI：0.77～0.82)。但在急性胰腺炎、胆石症、急性肝炎、肝硬化等良性疾病患者中CA199的水平也会升高。因此，有研究[6]发现，CA199、CA125、CA242、癌胚抗原(CEA)的表达水平不仅能作为胰腺癌早期诊断的指标，而且联合检测能够提高胰腺癌诊断的敏感性。

1.1.2 CEA：CEA是一种富含多糖的蛋白复合物，主要在消化系肿瘤中水平升高。有研究[7]发现，通过一个最佳临界值，CEA诊断胃癌的敏感性可提高到73.6%，同时，CEA的水平与大肠癌也具有一定相关性[8]。正因为CEA特异性及敏感性较低，故常联合其他血清学肿瘤指标来提高诊断的准确性。XIE等[9]研究发现，联合血清CEA、CA199及半乳糖凝集素-3(galectin-3)的检测能提高患者胰腺癌的诊断率。也有研究[10]发现，在CA199、CA242及CEA联合检测时，其灵敏性为91.5%和特异性为94.9%，明显高于三者单独检测时的水平，故能提高患者胰腺癌的诊断率。

1.1.3 骨桥蛋白(osteopontin，OPN)：OPN为磷酸化酸性糖蛋白分子，主要分布于破骨细胞、活化T细胞、巨噬细胞及血管平滑肌细胞等多种细胞。有研究[11]表明，OPN的敏感性与CA199相近，在诊断特异性方面则明显高于CA199。2014年LI等[12]做的一项Meta分析显示，胰腺癌患者血清OPN水平明显高于健康对照组(SMD=3.58，95%CI:2.42～4.74，P<0.001)，因此血清OPN水平升高可能被用作早期识别胰腺癌的诊断工具。BRAND等[13]联合CA199、细胞间黏附分子(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)和OPN检测，其诊断胰腺癌的敏感性为78%，特异性为94%，比单独检测CA199的特异性高。

1.1.4 K-ras基因：90%的胰腺癌可见K-ras基因突变[14]。K-ras基因的突变是产生胰腺癌的一个早期事件。有研究[15]显示，在建立胰腺癌小鼠模型中，通过诱导K-ras基因第12号密码子点突变，可促进葡萄糖摄取，加快糖酵解，从而促进肿瘤的生长、发展。胰腺上皮内瘤变(pancreatic intraepithelial neoplasia，PanIN)是胰腺癌的典型癌前病变,一旦PanIN病变发展到浸润癌时K-ras基因的突变率将超过90%[16]。

1.1.5 MicroRNA：MicroRNA是由长度约为22个核苷酸构成的非编码短链RNA分子，与肿瘤的发生、发展、凋亡、诊断及治疗密切相关[17]。有研究[18]发现，miRNA-21和miRNA-155在导管内乳头状黏液瘤(非侵袭性胰腺癌癌前病变)及其胰液中含量很高，认为两者高表达是胰腺癌发展的早期事件。有研究[19]发现，通过RT-PCR检测血清中miRNA水平，胰腺癌患者血清中miRNA-21水平高于慢性胰腺炎及健康人。PAI等[20]在导管内乳头状黏液瘤的标本中检测发现miRNA-155水平过高，从而认为其可作为胰腺癌早期诊断的指标。

1.2影像学检查

1.2.1 超声：超声具有操作简单、价格低廉、无创等优点，因此是目前最常用的筛查方式。经腹超声可以显示出病灶的范围及大小、淋巴结转移、胆胰管扩张等，但易受脂肪、胃肠气体、腹水等因素影响，在辨别小的胰腺癌病灶、鉴别肿瘤良恶性及肿瘤浸润情况等方面效果不佳。多普勒超声能显示肿瘤淋巴结转移情况，但对胰腺癌的直接征象显示欠佳。

1.2.2 超声内镜(endoscopic ultrasonography，EUS)：EUS是结合超声和内镜的检查方式，其优势在于能发现较为微小的肿瘤病灶，能准确地显示肿瘤大小及局部浸润情况，以确定肿瘤分期，指导治疗方案。此外，也可在EUS引导下，行细针穿刺活检，直接观察病变组织。有研究[21]表明，EUS引导下细针穿刺活检对于微小病灶敏感性欠佳，而对于3～4 cm的肿瘤其敏感性为93.2%。PULI等[22]做的一项荟萃分析发现，评估在确诊为固体胰腺癌中，EUS引导下细针穿刺活检(EUS-FNA)的综合敏感性为86.8%(95%CI: 85.5～87.9)，特异性为95.8%(95%CI: 94.6～96.7)，EUS的阳性似然比为15.2，阴性似然比为0.17。同时，多普勒超声具有实时监测肿瘤周围血管的功能，所以能提高操作过程中的安全性，降低并发症[23]。而与MRI相比，EUS具有的额外优势是在相同的检查中，EUS可获得组织样本[24]。

1.2.3 CT：CT能较为准确地显示出>2 cm的病灶，同时对于胰腺的形态大小、周围组织的浸润情况、淋巴结转移等方面具有优势。而多排螺旋CT(multidetector computed tomography，MDCT)应用广泛，对>2 cm的病灶诊断敏感性为89%，这为肿瘤的诊断、分期及指导治疗提供影像学依据。当然与EUS相比，MDCT也有不足。有研究[25]表明，EUS的诊断敏感性(94%～99%)高于MDCT(86%～89%)的敏感性，特别是对于<2 cm的病灶，与MDCT的灵敏性(70%)相比，EUS则具有更高的灵敏性(96%)。

1.2.4 内镜逆行胰胆管造影术(endoscopic retrograde cholangio pancreatography，ERCP)：ERCP不仅能在内镜下直接观察十二指肠乳头及壶腹形态，且可以显示胰胆管扩张程度及主胰管充盈缺损情况。在大多数情况下，对于胰腺癌患者而言，ERCP的作用仅限于姑息性胆汁引流，并且，对于无法手术切除或需要新辅助治疗的患者选用裸露的自膨式金属支架更合适[26]。而对于行ERCP胆道引流失败的患者，EUS指导的胆道引流已经成为了可行的替代治疗[27]。

1.2.5 磁共振胰胆管成像(magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP)：MRCP能显示胰腺实质及胰胆管系统，具有无创性、操作简单、无造影剂等优点。MDCT与MRCP在胰腺癌诊断中均具有良好的准确性及特异性，且效果相近。MA等[28]对118例胰腺癌患者研究发现，MRCP联合CA199检测组胰腺癌的诊断率为95.7%，而MRCP组为91.7%，且两者比较差异有统计学意义(P<0.05)，故MRCP联合CA199检测可以提高胰腺癌的诊断率。

1.2.6 正电子发射断层扫描(positron emission tomography，PET)：PET是一种融合功能代谢显像和解剖形态成像的新技术，在肿瘤的诊断、分期、病灶定位、疗效及复发监测等方面具有重要作用。对于血清肿瘤标志物水平异常升高而CT检测显示正常的患者，应用PET能更好地评估胰腺癌复发情况[29]。而LAI等[30]做的一项研究显示，与PET/CT相比，EUS-FNA对PDAC的术前诊断具有更高的灵敏性和准确性。然而，PET/CT能提供优异的尺寸、体积和阶段信息。PET/CT和EUS的组合将更好地帮助指导胰腺腺癌的诊断和治疗。目前应用最多、最成熟的PET显像剂是18F-氟脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，FDG)，除此之外，18F-氟胸苷(18F-fluorothymidine，FLT)也可作为PET的显像剂，最新研究[31]表明，在检测原发性和转移性胰腺癌方面，FDG-PET/CT可能与FLT-PET/CT具有相同的作用，FLT-SUVmax可以为胰腺癌患者提供最重要的预后信息。

2 胰腺癌的治疗

2.1外科手术治疗胰腺癌作为一种恶性程度高、预后差的消化道肿瘤，其占全世界新发肿瘤的3%。目前，手术治疗是唯一可能治愈或延长患者生存时间的方式。临床上主要存在的2种手术方式是标准根治术和扩大根治术。两者主要区别在于扩大根治术除常规淋巴结清扫外，扩大进行广泛区域的淋巴结清扫。近年来，随着联合血管清除、血管清除重建及新辅助治疗等方面的发展，胰腺癌患者手术切除率逐渐升高，因此，目前介于可切除和不可切除胰腺癌之间的可能切除胰腺癌成为研究的热点。有文献[32]分析了2 908例胰腺癌患者，其中661例患者接受门静脉和肠系膜上静脉切除术，其余患者未行血管切除术，结果显示，是否行血管切除的胰腺癌患者的生存率差异无统计学意义。尽管血管切除未显著改善预后，但提高了胰腺癌患者切除率。除此之外，手术过程中淋巴清扫范围存在较大争议，其中第16组淋巴结是否行淋巴结清扫是研究的热点。有研究[33]表明，胰腺癌患者发生第16组淋巴结转移一般提示预后差，但部分患者仍可从根治性手术中获益，同时仍然缺乏Ⅰ级证据说服外科医生放弃所有第16组淋巴结转移的可切除的病例。国外有研究发现，处于N0期的胰腺癌患者，手术切除的淋巴结数量越多，该患者预后越好[34]。而对于大部分失去根治手术机会的胰腺癌患者，如何减轻患者疾病疼痛感，提高患者生活质量也十分重要。虽然姑息手术不能延长患者生存时间，但通过解除胃肠道梗阻及减黄等手段能提高患者生存质量。有相关文献表明，在降低患者支架植入相关并发症风险方面，全覆膜金属支架比塑料支架更具有优势[35]。

2.2化学治疗大部分胰腺癌患者诊断时已是胰腺癌晚期，失去手术机会，即使行手术切除治疗的患者，其术后复发率、转移率仍较高，因而化学疗法治疗胰腺癌显得尤为重要。研究[36]表明，胰腺癌患者术后积极化疗可以降低肿瘤的复发率、提高患者生存率。2013年OETTLE等[37]的一项研究中，胰腺癌根治术患者被分为GEM组与对照组进行治疗，结果表明，GEM组患者的中位生存期、总生存率及无病生存率均高于观察组，差异有统计学意义。而目前胰腺癌术后辅助化疗推荐方案：(1)GEM单药；(2)GEM+卡培他滨；(3)S-1单药；(4)5-Fu/LV。对于可能切除胰腺癌患者，如体能较好者，术前可行辅助化疗，再行手术切除。SANO等[38]研究表明，对可能切除胰腺癌患者，化疗后行手术切除组的中位生存期(25.2个月)高于化疗组(11.3个月)。近年来，以抗代谢药物吉西他滨为基础的化疗方案已成为胰腺癌晚期治疗的标准方案，VON HOFF等[39]研究发现，对转移性胰腺癌患者，予以吉西他滨联合白蛋白结合紫杉醇治疗，可显著改善总生存期，提高有效率。虽然可能引起骨髓抑制、外周神经病变等不良反应，但其也是可逆的。2016年SUKER等[40]对13篇文献、689例患者做的荟萃分析结果显示，局部晚期胰腺癌患者用FOLFIRINOX治疗的癌症总体中位生存期24.2个月(95%CI:21.7～26.8)和中位无进展生存期为15.0个月(95%CI:13.7～16.3)，患者中位生存期较吉西他滨治疗方案明显延长。但目前该治疗方案毒副作用发生率较高，需结合患者体能状况慎重选择。目前对一线治疗失败而体能状态良好的患者，可选择二线化疗。2016年WANG-GILLAM等[41]开展的NAPOLI-1 Ⅲ期临床研究，对417例胰腺癌患者行随机分组，结果显示,纳米脂质体伊立替康+5-Fu/LV组中位总生存期6.1个月(95%CI: 4.8～8.9)，而对照组为4.2个月(95%CI: 3.3～5.3)，两组中位无进展生存期分别为3.1个月和1.5个月，患者生存期明显延长。

2.3靶向治疗近年来，随分子生物学研究不断发展，分子靶向治疗也应用于胰腺癌治疗。厄洛替尼能阻断细胞增殖磷酸化，增加肿瘤细胞凋亡。有Meta分析表明，相较于单用吉西他滨化疗，厄洛替尼联合吉西他滨化疗能显著延长患者无病生存期及总生存期[42]。2013年BOECK等[43]做的一项Ⅲ期临床试验表明，对于野生型K-ras的胰腺癌患者，厄洛替尼的治疗效果更好。此外，血管内皮生长因子抑制剂，如：贝伐珠单抗、索拉非尼；基质金属蛋白酶抑制剂，如：马立马司他、坦诺司他等药物大多处于临床试验阶段，未取得突破性进展。同时，随着基因工程技术发展，人们精确测量胰腺癌患者全基因组，绘制了全新的胰腺癌突变图谱，发现新的胰腺癌易感基因，为分子靶向治疗提供新的研究方向。

2.4放射疗法目前，大部分胰腺癌患者治疗过程中，放疗成为了非常重要的手段。一项对15篇文献行荟萃分析的研究表明，辅助放疗对手术切除的胰腺癌患者是有效的，对于手术切除胰腺腺癌的患者应考虑行辅助放疗[44]。而也有学者认为胰腺癌术后放疗效果仍不明确。相比常规放疗，立体定向体部放射治疗(SBRT)具有剂量大、精度高的特点。一项研究对12例符合标准的胰腺癌患者行术前SBRT治疗，其中SBRT后手术切除治疗的平均时间为3.3个月，92%的患者行R0切除术，1年、2年和3年的总生存率分别为92%、64%、51%[45]。从中可以看出，术前SBRT可获得较高R0切除率。COMITO等[46]做的一项回顾性研究发现，在局部复发的胰腺癌患者中，SBRT可以显著改善局部控制、总体生存和疼痛控制。而随着放疗技术的不断发展，放疗在治疗胰腺癌效果方面逐渐被认可。

2.5免疫疗法免疫疗法在预防肿瘤复发及转移、改善预后等方面具有重要作用，现已成为肿瘤治疗的研究热点。目前，免疫疗法在治疗胰腺癌方面取得进展，一些免疫制剂，如：CD40抗体、CTLA4、GVAX疫苗、Kras疫苗等也逐渐应用于临床试验。国外的一项研究[47]表明，Cy/GVAX疫苗联合PD-L1抗体不仅实现持久的肿瘤反应，且克服了额外的免疫检查点机制，提高了胰腺癌小鼠的生存率。而LE等[48]开展的一项临床Ⅱ期研究发现，Cy/GVAX疫苗联合CRS-207疫苗能够延长患者的生存期且毒副作用小。

3 结论

大多数胰腺癌患者诊断时已处于肿瘤晚期，因手术治疗是目前延长患者生存期的最有效方式，故如何提高患者手术治疗几率成为研究热点。一方面，通过检测肿瘤标志物，以及联合影像学检查以提高胰腺癌的早期诊断率显得十分重要。另一方面，通过多学科联合治疗、新辅助化疗等手段，使不可切除胰腺癌变为可能切除胰腺癌，以提高手术切除率。对于失去手术机会的患者，可行放化疗、靶向治疗、免疫治疗等方法以延长患者生存时间及提高生活质量。但目前而言，无论是胰腺癌早期诊断的敏感性和特异性，还是相关治疗疗效方面均不够理想，仍需要不断的研究来提高胰腺癌诊断效率及治疗效果，让更多胰腺癌患者获益。

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