炎症性肠病口服药物的新进展*

郭雪云 林连捷 王东旭

中国医科大学附属盛京医院消化内科(110004)

炎症性肠病(IBD)是一组慢性、复发性、非特异性肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。目前，IBD的确切发病机制尚不清楚，涉及免疫、遗传、环境、感染等多种因素间的相互作用[1]，其中肠黏膜固有层内炎症反应被认为是IBD发病机制的基石。近二十年来，随着对IBD发病免疫学机制的深入研究，其治疗药物已由传统的5-氨基水杨酸、糖皮质激素和免疫抑制剂转换为针对炎症通路的靶向治疗，如肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂、整合素拮抗剂等生物制剂，治疗目标也由症状的控制转换为黏膜愈合和肠道功能的维护[2]。TNF拮抗剂英夫利西单抗(IFX)是首个被广泛应用于治疗对传统药物无法耐受或无效、中-重度UC、瘘管型CD的生物制剂，但存在无应答、失效、抗-抗体积累、严重感染、肿瘤诱发(淋巴瘤)和停药后复发等问题[3-6]。以维多珠单抗(vedolizumab)为代表的整合素拮抗剂，近年被推荐作为治疗IBD的次选生物制剂，对治疗难治性IBD显示出更好的安全性和有效性[7]，但由于给药途径通常为静脉或皮下注射，也存在药物免疫原性、注射部位过敏反应、输液反应、感染等风险。因此，临床上迫切需要基于IBD炎症通路靶向治疗的安全、有效、性价比高、结构稳定的口服药物。本文就针对IBD炎症通路的一些小分子口服药物和反义寡核苷酸药物的新进展作一综述。

一、整合素拮抗剂AJM300

整合素属细胞黏附分子家族成员，是由α、β两个亚基组成的跨膜糖蛋白，可作用于多条信号通路。由整合素介导的血管内皮细胞与白细胞之间的黏附是炎症细胞浸润的先决条件，其中α4β1与血管细胞黏附分子-1(VACM-1)以及α4β7与黏膜血管地址素细胞黏附分子-1(MAdCAM-1)的结合在IBD的发病中发挥重要作用。

AJM300是一种口服、活性、拮抗α4整合素的小分子苯丙氨酸衍生物，HCA2969是其活性代谢物，可抑制α4β1、α4β7整合素与VACM-1、MAdCAM-1的结合[8]。Sugiura等[9]对AJM300的研究发现，其活性成分HCA2969可与α4整合素特异性结合，且无人鼠源的种间差异。同时还指出，AJM300可抑制淋巴细胞归巢，增加外周淋巴细胞计数，从而抑制结肠炎小鼠病情的发展，且对中性粒细胞计数无影响。Takazoe等[10]的随机双盲试验将71例CD患者分为不同剂量AJM300组(40、120、240 mg)和安慰剂组，治疗8周后发现AJM300组CDAI评分下降幅度更明显，且120、240 mg AJM300对活动期CD更有治疗意义。Yoshimura等[8]的研究将102例中度UC患者随机分为AJM300治疗组和安慰剂组，治疗8周后发现两组的临床应答率分别为62.7%和 25.5%(P=0.000 2)，临床缓解率分别为23.5%和3.9%(P=0.009 9)，黏膜愈合率分别为58.8%和29.4%(P=0.001 4)。此外，AJM300≥480 mg tid口服时，其血药浓度和浓度-时间曲线下面积均可达最大值，剂量为960 mg的AJM300血清浓度低谷值更高，且可维持一整天的药物活性。

与那他珠单抗相同，AJM300可能会导致渐进性多灶性脑白质病(PML)。PML是JC病毒活动性感染后引起的中枢神经脱髓鞘改变，可导致严重残疾或死亡，多发生于严重免疫妥协患者，如获得性免疫缺陷性疾病、应用免疫抑制剂或生物制剂。一项纳入近10万例患者的研究[11]发现，那他珠单抗治疗8个月内尚未发生PML，JC病毒抗体阴性者的PML发生风险明显低于JC病毒抗体阳性者，提示AJM300疗程<8个月可降低PML的发生风险，且可通过检测JC病毒抗体以监测AJM300的临床使用。一项Ⅱa期临床试验[8]发现，AJM300的不良反应发生率与安慰剂相近(49.0%对56.9%)，主要为轻-中度不良反应，且具有明显自限性，尚未观察到PML等严重不良反应。此外，由于AJM300的药效持续时间明显短于那他珠单抗[8]，因此及时停用AJM300可降低PML的发生风险。但由于目前临床试验存在样本量小、观察时间短的不足之处，今后还需更多长期临床试验来观察AJM300的有效性和安全性。

二、JAK抑制剂tofacitinib

JAK为细胞内非受体酪氨酸激酶家族，介导细胞因子产生信号，并通过JAK-STAT通路进行信号转导[12]。JAK家族主要包括JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2(TYK2)四种细胞内蛋白质，其中JAK1、JAK2和TYK2可表达于多种细胞内，JAK3仅表达于造血细胞内。细胞因子与细胞表面的受体结合后，激活JAK-STAT通路，将外界信号转导至细胞核中，调节基因转录，最终改变细胞的功能，包括生长、分化、成熟和生存，以及炎症和免疫反应[13]。因此，JAK-STAT通路可为IBD提供新的有效治疗靶点。

Tofacitinib是首个用于免疫相关性疾病治疗的口服JAK抑制，其是一种小分子嘧啶类化学成分，主要抑制JAK1和JAK3。Krishnaswami等[14]将95例受试者随机分为不同剂量tofacitinib组(0.1、0.3、1、3、10、30、60、100 mg)和安慰剂组，口服72 h后发现，tofacitinib诱发的不良事件以恶心、头痛和消化不良多见，未观察到严重的不良事件，如死亡、感染等。此外，该研究发现tofacitinib具有快速吸收入血(血清浓度峰值时间为0.5～1 h)、快速代谢(终末半衰期时间为2.3～3.1 h)的药代动力学特点，且约25%以原型从尿中排出，不呈剂量依赖性。在一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验[15]中，将194例中-重度活动期UC患者随机分为不同剂量tofacitinib(0.5 mg、3 mg、10 mg、15 mg bid)组和安慰剂组，口服8周后发现，与安慰剂组相比，10 mg、15 mg tofacitinib组临床应答率、临床缓解率、内镜缓解率明显升高，而0.5 mg、3 mg组则无明显差异。随后Sandborn等[16]的Ⅲ期临床试验将593例取得诱导缓解的UC患者随机分为5 mg、10 mg bid tofacitinib组和安慰剂组进行52周的维持治疗，结果显示不同剂量tofacitinib组的临床缓解率明显高于安慰剂组(34.3%、40.6%对11.1%，P<0.001)，黏膜愈合率亦明显升高(37.4%、45.7%对13.1%，P<0.001)，说明tofacitinib诱导和维持中-重度UC缓解的疗效明显优于安慰剂组。Sandborn等[17]另一项研究对tofacitinib治疗中-重度活动期CD进行了为期4周的疗效分析，以CDAI评分下降超过70%为终点应答指标，结果显示1 mg、5 mg和15 mg tid tofacitinib组的应答率分别为36.1%、57.6%和45.7%，与安慰剂组(47.1%)相比无明显差异。

由于tofacitinib作用的JAK-STAT通路涉及多种炎症因子，且作用广泛，故使用tofacitinib治疗时存在一些安全隐患，可导致恶心、头痛和消化不良为等不良反应[14]。此外，Lamba等[18]的研究对缓释型和快速释放型tofacitinib的药代学和安全性进行比较，缓释型和快速释放型达最大血药浓度的时间分别为4 h和0.5 h，半衰期分别为5.9 h和3.2 h，两者血浆浓度-时间曲线下面积和最大血药浓度是相同的，且食物不影响曲线下面积，可使最大血药浓度增加27%。此外，多次重复给药后，缓释型tofacitinib可在48 h内维持稳定的血药浓度。缓释型和快速释放型tofacitinib的安全性均良好。多项临床试验[17-18]结果表明，tofacitinib治疗UC的最常见不良事件为鼻炎和流感类症状(头痛、关节痛)，其次为血清低密度胆固醇和高密度胆固醇浓度均增加，可于用药将近第4周时稳定在一定的水平，停药后可下降至正常。在Ⅱ期tofacitinib诱导缓解的临床试验中，10 mg组和15 mg组粒细胞绝对计数<1 500×109/L的例数分别为1例和2例，无一例<1 000×109/L，10 mg组发生2例严重不良事件(1例术后脓肿和1例肛周脓肿)。在Ⅲ期临床试验中，诱导期发生了肠穿孔，维持期未见肠穿孔发生，且10、15 mg组的不良事件发生率与安慰剂组无明显差异，包括带状疱疹病毒感染，未发生结核感染，严重不良事件发生率分别为5.1%、5.6%和6.6%，包括非黑色素瘤性皮肤癌、乳腺侵袭性导管腺癌以及心血管性疾病。因此，tofacitinib的安全性仍需更多长期临床研究证实。

三、SMAD7反义寡核苷酸药物mongersen

寡核苷酸治疗的药物主要包括反义寡核苷酸(ASO)、小干扰RNA(siRNA)、微小RNA(miRNA)和核酸适配体，该类药物具有选择性化学结构、较高的安全性和靶向性。ASO是含有13～25个核苷酸的短单链聚合物，与特定的靶向信使RNA相互作用，调节特定分子的翻译过程。在IBD炎症活动期时因SMAD7表达上调，竞争性抑制转化生长因子-β1(TGF-β1)受体，从而导致TGF-β1无法逆向调节炎症[19]。因此，利用特定的ASO特性，将SMAD7敲除，并修复IBD黏膜细胞对TGF-β1的应答，从而实现抑制IBD炎症的发展。

Mongersen是一种包含21个碱基对的硫代磷酸化的寡核苷酸口服制剂，可与SMAD7 mRNA特异性杂交，通过RNase将RNA氢键裂解，抑制SMAD7的产生，修复IBD黏膜细胞对TGF-β1的应答。为评估mongersen的安全性和耐受性，Monteleone等[20]在激素依赖或抵抗的CD活动期患者中开展了一项随机剂量分层对照的I期临床试验。该研究将15例患者随机分配至40 mg、80 mg和160 mg mongersen治疗组，连续服药7 d，随访84 d未发现严重不良事件，且不良事件多为轻度，与药物治疗无关。此外，该研究发现mongersen可降低外周血中炎症因子CCR9+T细胞百分比，且第8天CDAI评分呈剂量依赖性下降，并可维持较长的一段时间。进一步对15例研究对象随访半年后发现，短期使用mongersen并不增加CD患者发生小肠狭窄的风险[21]。Izzo等[22]对肠纤维化的小鼠模型实验发现，mongersen可减少肠道炎症因子水平，抑制肠纤维化发展。在一项多中心、随机、双盲Ⅱ期临床试验[23]中，165例激素依赖或抵抗的CD活动期患者随机分为10 mg、40 mg、160 mg mongersen组和安慰剂组，连续服药2周，结果显示40 mg和160 mg组的临床缓解率明显高于安慰剂组(55%、65%对10%，P<0.001)，10 mg组与安慰剂组之间的临床缓解率无明显差异(12%对10%)，而临床应答率则呈剂量依赖性增加(P<0.05)。此外，在随访终末期对研究对象进行激素依赖或抵抗评估时发现，低剂量组激素缓解率与安慰剂组无明显差异，但160 mg mongersen组明显高于安慰剂组(67%对11%，P=0.04)。Feagan等[24]给予63例中-重度CD患者口服160 mg/d mongersen并随机分为4周、8周和12周三组，最终52例CD患者在第12周末完成内镜评估，结果显示仅37%的CD患者获得内镜下改善，且不同疗程治疗组间无明显差异。虽然mongersen的安全性值得认可，但由于疗效欠佳，目前已有提出暂停该药的Ⅲ期临床试验的报道。

四、其他口服药物

Laquinimod是一种新型的具有高口服生物利用度的小分子免疫调节剂，可抑制多种促炎因子的抗炎作用。一项Ⅱ期临床试验[25]已证实laquinimod能显著改善活动期CD的临床表现，且具有良好的安全性。该试验纳入117例活动期CD患者，随机分为laquinimod 0.5 mg、1 mg、1.5 mg、2 mg治疗组和安慰剂组，持续8周。随访4周后发现，laquinimod组的药物不良事件与安慰剂组相近(86.2%、96.7%、89.7%、89.7%对82.5%)，其中大部分不良事件为轻-中度，如腹痛、头痛、淀粉酶升高，而严重不良事件几乎均为CD恶化，发生率分别为10.3%、26.7%、3.4%、10.3%，而安慰剂组为11.1%。此外，最低剂量laquinimod即可使CD患者获得临床缓解(48.3%)，且不呈剂量依赖性。

Ozanimod是一种S1P(sphingosine-1-phosphate)1型和2型受体的口服激动剂，可诱导外周淋巴细胞隔离，从而减少肠道循环中被激活的淋巴细胞数量[26]。一项Ⅱ期临床试验[27]将197例中-重度UC患者随机分为0.5、1 mg ozanimod治疗组和安慰剂组，持续32周。结果显示第8周时，与安慰剂组(6%)相比，ozanimod 0.5 mg和1 mg组的临床缓解率分别为16%(P=0.048)和14%(P=0.14)；第32周时，安慰剂组缓解率仍为6%，而ozanimod治疗组分别为21%和26%。此外，第8周时ozanimod治疗组的淋巴细胞绝对计数分别下降32%和49%。头疼和贫血是最常见的不良事件。

总之，与目前应用于临床的生物制剂相比，小分子药物因其安全、有效、无免疫原性、结构稳定、半衰期短、给药方便(口服)、能极大提高患者的依从性、避免一些生物制剂治疗的潜在风险等多种优势，深受临床工作者的期待。目前仍有大批不同炎症通路的药物正在进行多期临床试验，或许能在未来的临床实践中为IBD患者带来无不良事件的临床缓解和长期维持治疗。