卡维地洛或普萘洛尔联合内镜套扎术预防肝硬化食管静脉曲张再出血的疗效和安全性的meta分析

魏重操 邢 欣 澹台新兴 肖彩兰 陈丽容 刘 娜 王进海

西安交通大学第二附属医院消化内科(710004)

背景：非选择性β受体阻滞剂联合内镜套扎术是食管静脉曲张破裂出血二级预防的首选方案。卡维地洛联合内镜套扎术可能有更好的治疗潜能。目的：系统评价卡维地洛或普萘洛尔联合内镜套扎术预防肝硬化食管静脉曲张再出血的疗效和安全性。方法：计算机检索中国知网、维普、万方、PubMed、Embase、Cochrane Library数据库，纳入卡维地洛+内镜套扎术(试验组)与普萘洛尔+内镜套扎术(对照组)治疗肝硬化食管静脉曲张再出血的随机对照试验。采用RevMan 5.3软件对纳入文献行meta分析。结果：共纳入7篇文献。Meta分析结果显示，试验组总有效率显著高于对照组(RR=5.40，95% CI： 3.01～9.69，P<0.000 1)，总出血率、不良反应发生率显著低于对照组(RR=0.57，95% CI： 0.36～0.89，P=0.01； RR=0.46，95% CI： 0.29～0.73，P=0.000 9)，而两组死亡率、心率降低程度、平均动脉压降低程度无明显差异(RR=0.66，95% CI： 0.33～1.30，P=0.23； MD=-4.99，95% CI：-10.04～0.07，P=0.05； MD=3.59，95% CI：-0.71～7.89，P=0.10)。结论：卡维地洛联合内镜套扎术对肝硬化食管静脉曲张破裂再出血的疗效优于普萘洛尔联合内镜套扎术，出血率较低，不良反应较少，且不增加死亡率，安全可靠。

食管静脉曲张破裂出血是肝硬化门静脉高压的主要并发症，约1/3的肝硬化患者会出现食管静脉曲张破裂出血，每年约60%的肝硬化出血患者会发生再出血[1-2]。给予药物和内镜治疗后，食管静脉曲张破裂出血的死亡率仍高达15%～20%[3-4]。食管静脉曲张破裂出血的预防仍有待进一步研究。多项共识指出，非选择性β受体阻滞剂(普萘洛尔或纳多洛尔)联合内镜套扎术是肝硬化食管静脉曲张破裂出血二级预防的一线治疗方案[2,5]，临床上主要应用普萘洛尔联合内镜套扎术。卡维地洛具有强效的非选择性β受体阻断作用和较弱的α受体阻断作用，其非选择性β受体的阻断作用是普萘洛尔的2～4倍，能更明显地降低门静脉压力，可能具有更好的治疗潜能[6-7]。但目前尚不推荐卡维地洛用于预防食管静脉曲张再出血的治疗[2]。本研究通过纳入卡维地洛或普萘洛尔联合内镜套扎术预防肝硬化食管静脉曲张再出血的随机对照试验(RCT)，并对其疗效和安全性行meta分析，旨在为肝硬化食管静脉曲张破裂出血的二级预防提供循证方面的参考依据。

资料与方法

一、文献检索

以“卡维地洛”、“普萘洛尔”、“内镜套扎术”、“静脉曲张”为中文检索词，以“Carvedilol”、“Propranolol”、“ligation”、“variceal”为英文检索词，以自由词结合主题词的方式检索中国知网(CNKI)、维普(VIP)、万方(Wanfang Data)、PubMed、Embase、Cochrane Library数据库，各数据库的检索时限均为从建库至2018年5月。采用手工检索纳入文献和相关综述的参考文献，以补充可能遗漏的文献。存在重复发表的文献时，选取最新发表、数据最全面的文献。

二、文献纳入和剔除标准

1.纳入标准：①RCT；②患者首次出现食管静脉曲张破裂出血，既往有肝硬化门静脉高压史，经临床抢救后出血停止，生命体征恢复正常；③干预措施：试验组给予卡维地洛+内镜套扎术，对照组给予普萘洛尔+内镜套扎术；④主要观察指标：总有效率、出血率、不良反应、死亡率。

2.剔除标准：①非RCT、综述、会议摘要、病例报道、书信、动物研究等；②基本数据不完全。

三、文献质量评估和资料提取

所有纳入的文献由2名研究者进行独立质量评估和数据提取。如意见不一致，则通过两人协商或由第三名评价员协同解决相关分歧。采用Cochrane系统评价员手册5.1.0，评估纳入的文献质量，提取的资料主要包括发表年份、第一作者、干预措施、例数、平均年龄、性别、药物剂量、Child-Pugh分级、肝硬化原因、平均随访时间、总有效率、总出血率、不良反应发生率、死亡率等指标。

四、统计学分析

采用RevMan 5.3统计软件。以均数差(MD)、相对危险度(RR)为效应量，并计算95% CI。纳入研究间的异质性分析采用Q检验，若无异质性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效应模型进行分析；反之，采用随机效应模型进行分析。同时，对各研究行敏感性分析。由于纳入文献数<10篇，遂不进行发表偏倚分析。

结 果

一、文献检索结果和质量评估

初步检索出433篇文献，通过查重排除136篇文献，再通过阅读文题、摘要等排除59篇文献，进一步阅读全文排除179篇文献，再根据纳入和排除标准，最终共纳入7篇文献[6,8-13]。其中6篇中文文献，1篇英文文献，共547例患者，试验组274例，对照组273例，各纳入文献的基本特征见表1。

对文献质量进行评估发现，薛彦萍[11]、刘浩雷等[13]、刘晓[12]的研究质量低于其余4篇文献，其中前两篇文献[11,13]采用的分配隐藏不清楚，刘晓[12]的研究存在其他偏倚(文章数据与结论不一致)。

二、Meta分析结果

1.总有效率：共纳入6项研究488例患者[8-13]，各研究之间无异质性(P=0.54，I2=0%)，采用固定效应模型。结果显示试验组的总有效率明显高于对照组(RR=5.40，95% CI：3.01～9.69，P<0.000 1)(图1)。

2.总出血率：总共纳入了6项研究477例患者[6,8,10-13]，各研究之间无异质性(P=0.15，I2=39%)，采用固定效应模型。结果显示试验组的总出血率显著低于对照组(RR=0.57，95% CI： 0.36～0.89，P=0.01)(图2)。

表1 各研究的基本特征

注：①有效率；②出血率；③不良反应；④死亡率；⑤心率降低；⑥平均动脉压降低

3.不良反应发生率：共纳入5项研究321例患者[6,8-9,12-13]，各研究之间无异质性(P=0.12，I2=45%)，采用固定效应模型。结果显示试验组的不良反应发生率显著低于对照组(RR=0.46，95% CI: 0.29～0.73，P=0.000 9)(图3)。

4.死亡率：共纳入4项研究298例患者[8,11-13]，各研究之间无异质性(P=0.99，I2=0%)，采用固定效应模型。结果显示试验组死亡率与对照组无明显差异(RR=0.66，95% CI： 0.33～1.30，P=0.23)(图4)。

5.心率降低程度：共纳入2项研究119例患者[6,13]，各研究之间无异质性(P=0.70，I2=0%)，采用固定效应模型。结果显示试验组心率降低程度与对照组无明显差异(MD=-4.99，95% CI：-10.04～0.07，P=0.05)(图5)。

6.平均动脉压降低程度：共纳入2项研究119例患者[6,13]，各研究之间无异质性(P=0.71，I2=0%)，采用固定效应模型。结果显示试验组平均动脉压降低程度与对照组无明显差异(MD=3.59，95% CI：-0.71～7.89，P=0.10)(图6)。

三、敏感性分析

心率降低程度、平均动脉压降低程度分析纳入的研究数量较少，故未能行敏感性分析。剔除刘浩雷等[13]、薛彦萍[11]、刘晓[12]文献质量较低的研究后，发现总有效率(RR=6.87，95% CI: 2.78～16.98，P<0.000 1)、总出血率(RR=0.39，95% CI: 0.19～0.81，P=0.01)、不良反应发生率(RR=0.33，95% CI: 0.13～0.86，P=0.02)、死亡率(RR=0.73，95% CI: 0.15～3.51，P=0.69)与剔除前无明显改变，说明meta分析结果稳定。

图1 试验组与对照组总有效率比较的森林图

图2 试验组与对照组总出血率比较的森林图

图3 试验组与对照组不良反应发生率比较的森林图

图4 试验组与对照组死亡率比较的森林图

图5 试验组与对照组心率降低程度比较的森林图

图6 试验组与对照组平均动脉压降低程度比较的森林图

讨 论

食管静脉曲张破裂出血是肝硬化门静脉高压的严重并发症和肝硬化患者主要的死亡原因[14]。多项最新指南均推荐非选择性β受体阻滞剂(普萘洛尔和纳多洛尔)联合内镜套扎术作为肝硬化食管静脉曲张破裂出血二级预防的一线治疗方案[2,5]。卡维地洛具有非选择性β受体阻断作用和α受体阻断作用，α受体主要分布于血管平滑肌，阻断该受体可使肝内血流量减少，从而进一步降低门静脉压力[15-17]。多项研究[18-19]表明卡维地洛降低门静脉压力的作用强于普萘洛尔，Sinagra等[20]的meta分析亦表明卡维地洛较普萘洛尔更能有效降低门静脉压力。但卡维地洛联合内镜套扎术用于肝硬化食管静脉曲张破裂出血二级预防的研究仍较少，对卡维地洛联合内镜套扎术预防再出血的疗效和安全性仍缺乏系统性评价。

本meta分析结果表明，与普萘洛尔联合内镜套扎术相比，卡维地洛联合内镜套扎术预防肝硬化食管静脉曲张再出血的总有效率明显升高，总出血率和不良反应发生率明显降低，而两种治疗方案的死亡率、降低心率、降低平均动脉压方面无明显差异。表明卡维地洛联合内镜套扎术对肝硬化食管静脉曲张再出血的疗效和耐受性均较好。从而为卡维地洛联合内镜套扎术用于肝硬化食管静脉曲张再出血的二级预防提供了一定的循证依据。

本研究具有一定的不足之处：①仅一项纳入的研究评估了卡维地洛或普萘洛尔联合内镜套扎术对肝静脉压力梯度的影响，发现卡维地洛联合内镜套扎术可更有效地降低肝静脉压力梯度，这可能是一个重要的结果，但由于研究数量有限，未能行进一步详细的分析；②本研究共纳入了7篇文献，研究数量不够多，且多为小样本量研究，可能导致一些结果不显著，故研究结论仍需高质量的随机对照试验来进一步验证。

综上所述，卡维地洛联合内镜套扎术较普萘洛尔联合内镜套扎术更能提高肝硬化食管静脉曲张再出血的总有效率、降低总出血率和不良反应发生率，且不增加死亡率，可作为肝硬化食管静脉曲张破裂出血二级预防的安全有效的治疗方案，值得临床推广应用。