基于体素水平度中心度分析失眠障碍脑功能网络

张丹丹，李中林，陈 瑞，王恩峰，邹 智， 申延蕊，张红菊，李永丽,4*>

(1.河南省人民医院放射科，3.神经内科，4.健康管理中心，河南 郑州 450000；2.河南省神经病学影像诊断与研究重点实验室，河南 郑州 450000)

失眠障碍(insomnia disorder, ID)是困扰现代人工作生活的一种常见疾病[1]。ID的病因及发病机制并不明确，但研究[2-3]表明，ID患者存在大脑功能障碍，并常伴抑郁、焦虑等情绪障碍。静息态功能MRI(resting state functional MRI, rsfMRI)可检测静息状态下大脑的自发活动，从功能成像角度提示大脑异常改变。近年来，基于图论进行复杂脑功能网络分析的方法为神经精神疾病研究[4-5]的新手段。其中度中心度(degree centrality, DC)以节点刻画脑功能网络的中心程度，间接反映脑功能网络中某区域的作用和地位[4]，是描述节点作用和地位最常用的分析方法。与基于先验ROI的DC相比，基于体素水平的DC可客观、全面地反映大脑功能区域的异常，但目前ID患者不同脑区DC值是否存在异常鲜见报道。本研究通过比较ID组和正常对照组DC值，分析ID患者静息态脑功能网络的改变，探讨ID的功能障碍和病理机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2016年1月—10月本院神经内科门诊患者22例(ID组)，其中男5例，女17例，年龄27～57，平均(41.9±10.4)岁。纳入标准：①符合美国精神疾病诊断与统计手册(DSM-5)和中国精神障碍分类与诊断标准(CCMD-3)关于失眠的诊断标准；②睡眠时间短、质量差，难以入睡；维持睡眠困难；早醒并难以再入睡；③每周最少失眠3个晚上；④失眠维持至少3个月；⑤匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI)量表评分≥8分，汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale, HAMA)评分≤14，汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale, HAMD)评分≤17分；⑥近2周未服用抗焦虑、抑郁及睡眠等影响脑功能的药物；⑦排除其他精神疾病及全身器质性病变。排除标准：①其他类型失眠障碍(嗜眠发作、昼夜节律睡眠觉醒障碍、药物滥用等)；②其他精神疾病及全身器质性病变；③曾经或目前存在酒精和药物滥用史；④MRI发现大脑结构异常。同期招募性别、年龄、教育程度与ID组相匹配的23名志愿者作为正常对照组，其中男10名，女13名，年龄21～56，平均(38.1±9.8)岁。纳入标准：①2周内无熬夜史；③PSQI评分<8分，HAMA评分<7分，HAMD评分<7分。排除标准：同ID组排除标准②～⑤。2组受检者性别、年龄、教育程度见表1。MR检查前，2组受试者均完成各项量表及临床评估，并签署MR检查知情同意书。本研究获得我院医学伦理委员会批准。

1.2 仪器与方法 采用Siemens Prisma 3.0T MR扫描仪，64通道头线圈，以泡沫垫固定头部，并使用耳塞降低噪音。嘱受试者安静平卧，保持闭目、清醒、平静呼吸，不进行意向性思维活动。首先进行常规T2W和T2W FLAIR(轴位)扫描(包括全脑)，排除颅脑内器质性病变后再进行功能像和3D T1W扫描。静息态功能像扫描参数：TR 1 500 ms，TE 30 ms，层厚2 mm，无间隔，视野240 mm×240 mm，矩阵112×112，FA 60°，共72层，重复扫描260次，扫描时间6 min 30 s。3D T1W扫描参数：TR 2300 ms，TE 2.27 ms，层后1 mm，无间隔，视野250 mm，矩阵256 mm×256 mm，FA 7°，共192层，扫描时间5 min 21 s。

1.3 数据分析 采用GRETNA软件(http://www.nitrc.org/projects/gretna/)对数据行预处理，并计算基于体素的DC。首先去除前10个时间点，然后将头动校正后的数据标准化到蒙特利尔神经学研究所(Montreal Neurological Institute, MNI)模板(重采样分辨力3 mm×3 mm×3 mm)。若平动超过1.5 mm或转动超过1.5°，则舍弃该组数据。对数据进行高斯平滑(全高半宽4 mm)处理[6]。然后对图像进行去线性漂移和滤波(0.01～0.08 Hz)处理，最后去除6个头动参数、脑脊液、白质信号。在全脑灰质上计算基于体素的DC，连接阈值0.3，连接距离75。根据绝对值和二值化网络计算的DC图用于分析。

1.4 统计学分析 采用SPSS 19.0统计分析软件，计量资料以±s表示。采用Kolmogorov-Smirnov法对年龄、受教育程度、PSQI、HAMD和HAMA进行正态性检验，所有计量资料均符合正态分布，以±s表示，2组间比较采用两独立样本t检验。2组间性别比较采用χ2检验。采用REST 1.8(http://www.restfmri.net)软件对Z变换后的DC图进行分析，组内比较采用单样本t检验，组间比较采用两独立样本t检验，以团块不少于85个体素(边连接)、t>2.016 7的体素(P<0.05，Alphasim校正)为差异有统计学意义。采用Kolmogorov-Smirnov法分析差异脑区DC值的正态性，将年龄、性别和受教育程度作为协变量，采用偏相关分析2组间差异脑区DC值与临床量表的相关性。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2组受试者性别、年龄、受教育程度差异均无统计学意义(P均>0.05)；与正常对照组比较，ID组PSQI、HAMA、HAMD评分增高(P均<0.05)。2组组内和组间差异有统计学意义的脑区见图1、2。与正常对照组比较，ID组左侧海马旁回、左侧海马和双侧楔前叶DC值升高(P均<0.05)，左侧枕中叶、左侧楔叶、左侧额下回和左侧额中回DC值减低(P均<0.05),见表2、图2。ID患者左侧海马DC值与PSQI评分呈负相关(r=-0.46，P=0.047)，见图3。

3 讨论

采用图论分析静息态数据是最近应用较多的脑功能网络分析方法[4-7]。本研究采用基于体素的DC对复杂脑功能网络定量分析，评估不同体素节点在网络中的作用和地位[4-7]。研究[8-9]表明功能网络枢纽主要位于大脑中线后部，其分布具有较高的稳定性，与本研究结果中高DC区域分布一致。本研究发现ID组存在较正常对照组DC值增高和降低的脑区，提示ID患者静息态脑功能网络存在DC的异常。

表1 ID组与正常对照组临床资料比较

表2 ID组与正常对照组间DC值差异有统计学意义的脑区(Alphasim校正)

图1 正常对照组(A)与ID组(B)单样本t检验DC图 (暖色表示DC较高区域，冷色表示DC较低区域)

图2 ID组与正常对照组间DC值差异有统计学意义的脑区 红色区域表示ID组DC值高于正常对照组，蓝色区域表示ID组DC值低于正常对照组(Alphasim校正，P<0.05)

图3 ID患者左侧海马DC值与PSQI评分相关性散点图

本研究显示，ID患者左侧海马、左侧海马旁回DC值增强。海马及海马旁回与行为、认知、执行能力及记忆力相关，失眠可导致学习能力和记忆力减退[10-11]。海马是参与睡眠调节的一个重要脑区，与下丘脑和脑干的上行激动系统相联系，参与维持觉醒状态[12]。张红菊等[13]研究发现海马与边缘叶、丘脑、脑干等调节睡眠的脑区功能连接增强，提示ID患者海马异常活跃，可能导致患者长时间处于觉醒状态。海马旁回对皮质传入的感觉信息后进行初步处理，然后传至海马进一步加工，之后信息被重新传回大脑皮质储存[14]。研究[15]表明ID患者睡眠质量越低，海马旁回局部一致性越高，可能为大脑的一种功能代偿。赵忠新等[12]研究发现长期失眠患者的海马旁回异常活跃，其自主调节情绪的能力低于正常人。此外，本研究发现ID组左侧海马DC值与PSQI评分呈负相关，推测ID患者海马及海马旁回与其他脑区的联系增强，因此DC值显著增强，进而引起睡眠障碍。

本研究发现ID组前额叶(包括左侧额中回和左侧额下回)DC值较正常对照组减低。前额叶不仅参与人脑对内外环境信息的整合、情绪整合及情景记忆提取等功能，还与脑内其他脑区相互协同作用，共同维持人脑在静息状态下的基本功能。任务态及睡眠剥夺相关的fMRI研究[13]表明，ID患者的前额叶激活下降，导致情绪及认知功能障碍。李洁等[16]研究报道，静息状态下ID患者前额叶功能连接减弱，致使皮层下区域对周围环境的感知能力减弱。本研究发现ID患者前额叶DC值下降，提示该部位在静息态脑网络的作用和地位降低，因此笔者认为ID患者认知功能及情绪调节能力的损害可能与前额叶DC值降低有关。

本研究发现ID患者左侧枕中叶和左侧楔叶DC值降低。枕叶主要负责处理视觉信息，同时又负责部分语言、动作及抽象概念等功能，其损伤可能导致情景记忆功能下降。有研究[16]报道，ID患者双侧楔叶的灰质体积减少，枕叶两侧大脑半球间VMHC减低。此外，本研究发现枕叶DC值降低可能是ID患者情景记忆障碍的重要机制之一。楔前叶是默认网络的重要组成部分，维持人脑在静息状态下最基本的认知活动[17]。本研究发现ID组双侧楔前叶DC值升高，表明楔前叶与其他节点或脑区的连接数量明显增加，提示ID患者默认网络中的楔前叶区域异常活跃。

本研究的不足：患者和正常对照组依据有经验的神经内科医师和一些临床主观量表进行招募，未采用客观的多导睡眠图进行筛查。此外，静息态功能像采集过程中，嘱受试者闭目保持清醒，但不能确保所有受试者均处于闭目清醒状态。

总之，本研究采用基于体素的DC方法对ID患者的rsfMRI脑网络进行分析，发现存在多处脑区DC值的改变，揭示患者脑功能网络的紊乱，为ID的病理机制和临床研究提供影像依据。

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