2017年第二版NCCN甲状腺肿瘤指南解读

郑向前 候秀坤 高明

甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，近三十年来发病率逐年上升，目前位居美国女性恶性常见肿瘤的第五位。美国国立综合癌症网（NCCN）根据每年肿瘤方面的研究进展不断更新各肿瘤学科诊治指南，2017年5月由来自头颈外科、内分泌科、肿瘤内科、病理科、核医学科、耳鼻喉科的专家组共同制定并发布了第二版甲状腺肿瘤指南。在NCCN指南中依据循证医学证据及共识将诊治建议分类如下：1类：有较高的循证医学证据并且在专家成员中达成共识；2A类：有较低级别的循证医学证据并且在专家组成员中达成共识；2B类：有较低级别的循证医学证据且在专家成员中组未能达成共识，但分歧较小；3类：基于任一级别的医学证据且专家组成员中有较大分歧。随着甲状腺肿瘤临床与基础研究的不断进步，指南在甲状腺肿瘤的诊断与治疗方面也在不断更新，本文将新版指南相较以往所做的调整及其意义进行总结。

新版指南中指出甲状腺恶性肿瘤位居美国女性常见恶性肿瘤的第五位，较之前各版本下降了一位，这可能是由于甲状腺活检指征更加保守导致，同时由于在组织学中新增具有乳头状细胞核特征的非侵袭性滤泡型甲状腺肿瘤（noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features，NIFTP），原名包裹性滤泡型甲状腺乳头状癌（encapsulated follicular variant of papillary thyroid carcinoma，EFVPTC），该组织类型呈滤泡样生长，不伴有侵犯临近组织的包裹型或界限分明的肿瘤、以及乳头状癌样核特征。NIFTP肿瘤是一种低危肿瘤，因此无需积极治疗［1］。NIFTP被重新分类是为了防止这种惰性肿瘤被过度治疗，这也大幅降低了甲状腺癌的发病率。2010年至2014年间，美国平均每年新发病例63 229例，其中89.4%为乳头状癌，4.6%为滤泡状癌，Hürthle细胞癌、髓样癌及未分化癌较少见分别占2.0%、1.7%、0.8%（较上一版指南乳头状癌所占比例有所上升，滤泡状癌及Hürthle细胞癌占比下降）。新版指南指出，在2004年至2013年间甲状腺癌发病率平均每年增长5%，但近些年可能由于甲状腺活检指征更加保守，发病率趋于稳定。临床诊断主要依靠病史及临床表现、B超、细针穿刺细胞学检查（FNA）、术中快速冰冻切片和手术后常规病理检查等进行诊断。

新版NCCN指南中推荐甲状腺结节首选血TSH水平及颈部超声检查并就是否行侧颈部超声检查达成一致意见，认为无论结节大小均应进行甲状腺及全颈部超声检查。可疑恶性超声影像特征包括：1）低回声；2）微小钙化；3）边缘浸润；4）纵横径之比大于1。低度恶性可能的超声特征包括：1）混合性实性结节；2）囊性结节；3）不伴有以上特征的海绵状结节。结节内微小钙化、不规则外观、内部血流增多被视为高度恶性影像学特征［2］并伴有以下征象：1）实性结节≥1.0 cm并伴有可疑超声提示；2）实性结节≥1.5 cm并无可疑超声提示；3）混合囊实性结节固体部分＞1.0 cm并伴有可疑超声提示；4）混合囊实性结节固体部分＞1.5 cm无可疑超声提示；5）海绵状结节≥2.0 cm，患者应行FNA检查。新版指南列举出应引起注意的结节超声影像学特征，如低回声、圆形、无脂肪粒、囊性或部分囊性、微小钙化，对伴有以上征象的结节推荐行FNA检查；对于海绵状外观、单纯囊肿、特异性结节外观及体积较小的结节可以考虑积极监测，这使得超声指导甲状腺癌的诊治更加规范。新版指南中删除了“小于1 cm的需要评估且无典型临床意义的偶发瘤的高危临床特征：放射性暴露史、甲状腺疾病史、多位一级亲属患有甲状腺肿瘤。”对于＞1.0 cm的不伴有可疑征象的偶发瘤可选择定期超声检查。

FNA诊断结果可以分为：1）癌（乳头状、髓样或未分化）或可疑癌；2）滤泡状或Hürthle细胞癌；3）不明意义的非典型病变（AUS）或不明意义的滤泡性病变（FLUS）；4）甲状腺淋巴瘤；5）良性病变；6）活检组织不足（非诊断性）。其中，滤泡细胞癌、Hürthle细胞癌的诊断需要有包膜侵犯或血管侵犯的证据，因此FNA检查不能明确。NCCN专家组成员就可疑滤泡细胞癌或AUS/FLUS的FNA检查结果应该进行分子诊断检查达成一致意见［3］，但不推荐可疑Hürthle细胞癌患者进行分子诊断检查，并提出分子诊断检查包括多基因检测、单基因突变分析，大多数专家对滤泡性病变推荐行BRAF V600E突变检查。对显著生长的良性结节需要再次行FNA检查。其中，显著生长是指结节体积增长超过50%或者在2～3个径线上增长达20%［4］，影像上直接比较其大小改变应该超过2 mm。活检组织不足应在超声引导下再次行FNA。癌及可疑癌应根据不同组织类型进行相关检查及治疗。

1 分化良好的甲状腺癌（甲状腺乳头状癌、滤泡细胞癌、Hürthle细胞癌）

对于FNA结果为乳头状癌的患者应首先进行甲状腺及颈部（中央区及侧颈区）超声检查；对于固定的、体积较大、胸骨下肿瘤患者应行CT/MRI；对声音异常、手术累及喉部或迷走神经、浸润性疾病或颈中央区有较大体积疾病患者应考虑行超声、间接喉镜、纤维喉镜检查来观察声带运动。对有以下任一征象的患者应行全甲状腺切除术：1）发现有远处转移；2）甲状腺外浸润；3）肿瘤直径＞4 cm；4）颈部淋巴结转移；5）低分化。对有放射暴露史（2B级）及双侧甲状腺结节患者可考虑行全甲状腺切除术。近年对乳头状癌推荐行全甲状腺切除术的指证也在不断调整，具体比较见表1。若颈部有肿大淋巴结和（或）穿刺证实有淋巴结转移应行淋巴结分区清扫。若病灶在颈中部应行单侧或双侧Ⅵ区清扫术；若病灶在颈侧区，应行改良颈淋巴结清扫术，清扫范围包括Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ及Ⅴb区；若Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ及Ⅴb区出现转移灶可考虑行Ⅰ区或Ⅴa区扩大清扫术。若中央区淋巴结阴性，不推荐预防性中央区淋巴结清扫术；对侧颈区淋巴结转移阳性患者应行改良根治性颈淋巴结清扫术加预防性中央区淋巴结清扫术。若刺激性血清甲状腺球蛋白＜2 ng/mL且血抗甲状腺球蛋白抗体阴性，可考虑通过行刺激性甲状腺球蛋白检测及颈部超声而观察（2B级），同时服用左甲状腺素维持低或正常TSH水平；对于切缘阴性、无对侧病变、肿瘤直径＜1 cm、无可疑淋巴结患者行左甲状腺素维持低或正常TSH水平及随诊观察。

甲状腺全切除术后如无残留并出现以下任一指征者：1）腺外扩散；2）原发瘤＞4 cm；3）术后6～12周行血Tg值测定，如术后刺激性血Tg值＞5～10 ng/mL，应行RAI治疗。术后如有残留，应尽可能手术切除；如无法手术切除，应在术后6～12周行TSH+Tg+抗甲状腺球蛋白抗体测定及全身放射性碘成像（2B级），对可疑或已被证实RAI摄取不完全的患者，若病变累及重要结构可考虑外放射/调强放射（EBRT/IMRT）；对RAI摄取完全或无法行RAI显像的患者首选放射性碘治疗或术后全身I131成像，也可考虑EBRT/IMRT。

表1 不同年份NCCN指南中甲状腺癌行全甲状腺切除的指征

全甲状腺切除术后6～12周，若怀疑或发现有远处转移，应对转移灶行CT或MRI造影并行TSH刺激性I123诊断性成像（甲状腺激素撤退或rhTSH）。若为放射性碘聚集肿瘤，应行RAI治疗（100～200 mCi，或通过放射量测定而调整剂量）及治疗后全身放射性碘成像。若仅颈部吸收，可考虑行RAI消融/辅助性治疗（30～100 mCi）并在治疗后行全身放射性碘成像检查。在完成上述治疗后均需行左旋甲状腺素抑制性治疗，维持TSH在合适范围内。

分化型甲状腺癌在行左旋甲状腺素抑制性治疗时，应根据不同患者的各自病情调整药物剂量。残余癌、高危复发患者TSH水平应控制在0.1 mU/L以下，而无残余癌、低危复发患者TSH水平应在正常值下限水平左右；对生化检查阳性而影像检查阴性的低危患者TSH水平应控制在0.1～0.5 mU/L；无瘤生存多年的患者TSH水平控制在正常范围内即可。由于左旋甲状腺素抑制性治疗时会引起心律失常（特别是老年人）、骨质流失（特别是绝经后的妇女）及甲状腺毒症，因此TSH抑制性治疗应个体化，在治疗的同时应注意补充钙（1200mg/d）及维生素D（1000U/d）。

治疗后6～12个月应行体格检查、血TSH、Tg及抗甲状腺素抗体检查，如无阳性发现以后每年检查一次。对超声阴性、刺激性Tg＜2 ng/mL（抗甲状腺素抗体阴性）及RAI成像阴性患者应每年检查非刺激性甲状腺球蛋白并定期行颈部超声检查，如有复发可行CT或MRI造影、骨扫描、胸部X线，对复发病灶可行手术、放射治疗、酒精消融、射频消融或EBRT/IMRT等。

由于滤泡癌、Hürthle细胞癌的诊断需要血管侵犯或包膜侵犯的证据，因此不能通过FNA进行诊断。滤泡癌和Hürthle细胞癌手术治疗可以先行甲状腺腺叶+峡部切除术，若术中证实为癌，则治疗原则同乳头状癌类似，若证实为最小侵袭性肿瘤或NIFTP病理类型，则可考虑全甲状腺切除术也可选择观察，其中最小侵袭性肿瘤定义为至少10个组织切片证明伴有包膜微侵犯和（或）1～4个血管浸润灶的边界清楚性肿瘤。

2 髓样癌

FNA穿刺结果诊断为髓样癌时，应检测基础血清降钙素水平、血CEA、血钙；术前行嗜铬细胞瘤筛查，以避免术中高血压危象；完善甲状腺及颈部超声检查（中央区及侧颈区）；筛查RET原癌基因突变（10、11、13～16外显子）并可考虑遗传咨询以排除多发性内分泌肿瘤；若患者有声音异常、涉及喉返神经或迷走神经手术史、侵袭性疾病、颈部巨大肿块应在术前行超声、间接喉镜、纤维喉镜评价声带运动情况；因为远处转移并不是手术的禁忌证，所以可以考虑行胸部增强CT及肝MRI或肝脏三维CT重建，若降钙素＜400 pg/mL则不需要行肝脏影像学检查。手术是治疗甲状腺髓样癌的主要手段，单侧病灶且肿瘤直径＜1 cm的患者可行全甲状腺切除术并考虑颈部淋巴结清扫（Ⅵ区）；如患者为双侧病变或肿瘤直径≥1 cm可行全甲状腺切除联合双侧颈部淋巴结清扫（Ⅵ区）；对肉眼或影像学能发现的肿大淋巴结应行同侧或双侧颈淋巴结清扫术（Ⅱ～V区）；对体积较大的临近中央区的病灶可考虑行预防性同侧颈淋巴结清扫术，由于其他原因而排除手术可考虑治疗性EBRT/IMRT。术后使用左旋甲状腺素片控制TSH在正常范围。术后2～3个月检测血清降钙素及CEA水平，如升高则考虑有转移或复发病灶，此时应行颈部超声检查，如降钙素水平≥150 pg/mL则行颈部、胸部、腹部及肝脏增强CT（±PET）或MRI，部分患者行骨扫描。确定复发或转移灶后首选手术切除和（或）EBRT/IMRT，对按RECIST标准的症状性或进展性不可切除的病灶可选择行EBRT/IMRT、凡德尼布或卡博替尼治疗［5］。如未检测到基础血清降钙素且血CEA在正常范围内，则继续观察。

对于MEN-2B患者，应行血清降钙素、血CEA、颈部超声检查及嗜铬细胞瘤筛查，年龄1岁以内或诊断时即行全甲状腺切除术、治疗性颈部淋巴结清扫术或考虑预防性双侧颈中央区淋巴结清扫术（Ⅵ区），若肿瘤直径＞0.5 cm可考虑扩大淋巴结清扫范围（Ⅱ～V区），术后使用左旋甲状腺素片使TSH在正常范围内。

对MEN-2A/家族性髓样癌患者应行血清降钙素±PTH检查，如不伴有原发性甲状旁腺功能亢进，应在确诊突变时或年龄5岁内行甲状腺全切术；对于超声发现甲状腺或淋巴结异常、血降钙素、血CEA升高患者应行治疗性单侧或双侧中央区淋巴结清扫术（Ⅵ区）；如体积较大或病灶临近颈中央区可考虑行预防性单侧改良颈清术；如肿瘤直径＞1.0 cm或中央区淋巴结阳性可考虑扩大淋巴结清扫（Ⅱ～V区），术后使用左旋甲状腺素片控制TSH在正常范围内。如伴有原发甲状旁腺功能亢进，则应在手术过程中探查甲状旁腺，若为单个腺瘤应切除；若为多个甲状旁腺病变，可行自体移植或保留甲状旁腺大小的腺体；甲状旁腺组织低温保存。

3 未分化癌

FNA穿刺结果怀疑为未分化癌时，应行组织活检进行确诊。也应行CBC、TSH水平、喉部直接检查及影像学检查，颈部超声检查可迅速评价肿瘤侵袭和扩散范围，头部、颈部、胸部、腹部、骨盆CT能够精确发现甲状腺肿瘤的大小并识别肿瘤侵犯大血管及消化道，从颅底至大腿中段PET/CT有助于对患者准确分期。由于ATC预后较差，对传统治疗反应较差，因此应在治疗一开始即行姑息性支持治疗。对于ⅣA期或ⅣB期的局灶性病变可考虑行R0/R1级切除；对R2级切除或不能手术切除的患者可考虑行EBRT/IMRT±化疗，ATC化疗方案包括紫杉醇联合卡铂、多西他赛联合阿霉素、单用紫杉醇、单用阿霉素；对ⅣC期转移性患者可行全甲状腺切除术联合颈淋巴结清扫术、局部放疗、全身化疗或姑息性治疗，也可考虑接受临床试验。

NCCN甲状腺肿瘤指南是美国多个学科的专家根据甲状腺肿瘤研究最新进展及临床诊断治疗经验所达成的共识，与我国专家在分化型甲状腺癌的手术切除范围、淋巴结清扫范围等方面存在一定差异［6-8］。目前，甲状腺癌患者的数量增长、早期患者比例增加、乳头状癌构成比上升已经成为我国甲状腺癌临床流行病学最主要的三大特征。因此，国内各学科专家根据我国发病患者群自身的特点达成了一系列共识与指南指导临床，如甲状腺癌专业委员会在2010年组织编写了《分化型甲状腺癌诊治指南》，中华医学会外科学、核医学、内分泌学分会和中国抗癌协会头颈专业委员会2012年组织编写了“中国甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南”，以及2016年《甲状腺微小乳头状癌诊断与治疗专家共识》，标志着甲状腺肿瘤学科领域的发展和不断完善。随着学科建设的不断进步，患者将会得到更加规范的诊断与治疗，国内对甲状腺肿瘤的认识也会上升到一个新的高度。

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