哺乳与子宫内膜癌关系的流行病学研究进展*

子宫内膜癌是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一，根据国际癌症研究中心证实，子宫内膜癌位居女性发病肿瘤的第六位，2012年全球约有32万例女性确诊子宫内膜癌［1］。受地理环境、生活习惯等因素的影响，子宫内膜癌的发病率存在很大的地域差异。从全球范围来看，欧洲和北美国家发病率最高，在生殖系统恶性肿瘤中位居首位，每38例女性中就有1例会发生子宫内膜癌。在过去30年间，全球子宫内膜癌的发病率呈上升趋势，尤其是发展中国家［2］。

中国子宫内膜癌的发病率以往处于低位，随着女性期望寿命的延长以及生活方式的改变，近年来发病率不断上升［2-3］。据国家癌症中心统计，2000年至2011年年均增长率达3.7%，城市地区尤为显著［3］。20～49岁年龄组较50岁及以上年龄组的上升速度更快［2］。2013年中国子宫内膜癌的发病率为6.33/10万，城市地区高于农村地区，分别为6.68/10万和5.90/10万［4］。子宫内膜癌与宫颈癌的发病比已从20世纪60年代的1:5～1:10上升至1:1，甚至更高。在许多大城市如广东、上海、北京等地，子宫内膜癌的发病顺位已超过宫颈癌，位居女性生殖系统肿瘤的首位，且发病年龄呈年轻化的趋势，已成为威胁广大女性生命和健康的重大疾病之一［5］。随着肥胖和人口老龄化加剧，子宫内膜癌的发病率预计会进一步升高，将会成为日益严重的公共卫生问题。因此，进一步明确子宫内膜癌的病因和危险因素，从而采取有效的一级预防措施，是降低子宫内膜癌发病率的根本途径。

子宫内膜癌的发生与内源性和外源性雌激素的过度暴露密切相关［6］。其已知的危险因素包括肥胖、糖尿病、不孕不育、初潮年龄早、绝经晚、激素替代疗法、多囊卵巢综合征以及服用他莫昔芬。规律的体育活动、服用口服避孕药、宫内节育器可能降低子宫内膜癌的风险。有结直肠癌、乳腺癌及子宫内膜癌家族史的女性发病风险增加［7-8］。哺乳可以降低乳腺癌风险这一观点已得到广泛认同，对同为激素相关性肿瘤的子宫内膜癌的风险是否受哺乳的影响，自20世纪80年代起就陆续开展了相关的流行病学研究，然而研究结果却不尽一致。本文旨在对国内外研究进展进行综述，以期明确今后的研究方向并提供参考。

1 国外流行病学研究进展

1.1 是否曾经哺乳与子宫内膜癌的关系

在哺乳率较高的发展中国家和亚洲国家，哺乳和子宫内膜癌显示出较强的关联性。墨西哥的一项研究［9］显示，曾经哺乳者与从未哺乳者相比，子宫内膜癌的风险显著降低，比数比（odds ratio，OR）为0.34（95%CI为 0.19～0.58）［9］，Okamura等［10］的研究也得出了类似的结论（OR=0.37，95%CI为0.17～0.82）。在哺乳率较低的欧美国家，多数流行病学研究未发现二者相关［11-17］。

与病例对照研究相比，队列研究的结果大多不支持两者有关。目前，欧美人群中开展的欧洲EPIC研究［18］、美国护士健康队列研究（NHS）［19］、美国黑人女性健康队列研究（BWHS）［20］、瑞典女性健康队列研究（SWLHS）［21］4项队列研究均未证实曾经哺乳与子宫内膜癌的风险相关。日本的Ohsaki队列研究（OCS）［22］发现，纯母乳喂养女性与混合喂养者相比，发生子宫内膜癌的风险无差别，而纯配方奶粉喂养者的风险显著升高。该研究认为，之前的研究将单纯母乳喂养与混合喂养一同分析，一定程度上掩盖了哺乳对子宫内膜的保护作用。该研究因仅随访到32例子宫内膜癌病例，统计效能较低，其结果仍需后续的观察和研究予以证实，相关结果见表1。

1.2 累计哺乳时间与子宫内膜癌的关系

虽然前述很多流行病学研究未发现是否曾经哺乳与子宫内膜癌相关，但有几项研究结果提示累计哺乳时间与子宫内膜癌风险之间可能呈负相关，或者累计哺乳时间达到一定的阈值才能降低子宫内膜癌的风险。世界卫生组织（WHO）的国际多中心病例对照研究显示，哺乳月数与子宫内膜癌风险呈负相关，与从未哺乳者相比，哺乳超过72个月者发生子宫内膜癌的OR为0.23（95%CI为0.082～0.68）。平均每次活产哺乳月数越多，发生子宫内膜癌风险越低，超过12个月风险可降低60%［14］。墨西哥的一项研究发现子宫内膜癌发病风险随累计哺乳时间增加而降低，与从未哺乳的女性相比，累计哺乳时间1年以内、1～2年、＞2年的 OR 分别为 0.42（95%CI为 0.19～0.91）、0.28（95%CI为 0.13～0.63）和 0.33（95%CI为0.17～0.65）［9］。Zucchetto等［12］的研究显示，累计哺乳时间＞18个月患子宫内膜癌的风险降低（OR=0.62，95%CI为0.39～0.98），但无剂量反应关系。EPIC研究发现调整体质指数（body mass index，BMI）、体力活动、饮酒、糖尿病、吸烟和教育程度后，子宫内膜癌风险随累计哺乳时间增加而降低（P=0.01），而调整活产次数后差异无统计学意义［18］。

1.3 哺乳保护作用的时效性

Newcomb等［17］研究虽未发现累计哺乳时间与子宫内膜癌风险有关，但认为哺乳对子宫内膜癌的预防作用有一定的时效性，停止哺乳时间在30年以内者的风险降低（OR=0.58，95%CI为0.36～0.96），而高于30年则保护作用消失。WHO多中心研究［14］显示哺乳对子宫内膜癌的保护作用不超过21年，在女性55岁之后该保护作用不复存在。墨西哥的研究［9］也显示与末次哺乳距今少于20年的女性相比，高于20年者风险增加2倍以上。

表1 哺乳与子宫内膜癌风险的队列研究

1.4 哺乳与其他因素的联合作用

BWHS研究［20］发现哺乳与肥胖之间存在交互作用，在BMI＜30的研究对象中，哺乳降低子宫内膜癌的风险（RR=0.54，95%CI为0.33～0.88），而在肥胖对象中，哺乳反而增加子宫内膜癌的风险（RR=1.49，95%CI为1.03～2.15）。可能的生物学机制为脂肪细胞是雌激素的来源之一，在哺乳期间，由于卵巢功能被抑制，分泌雌激素水平下降，脂肪细胞中雄激素转化为雌激素代偿性增加，而肥胖的女性可以产生较多的雌激素。同时肥胖者体内性激素结合蛋白水平降低，在缺乏孕激素拮抗的情况下，持续刺激子宫内膜增殖，从而增加患病风险。然而多数研究为调查或发病时的BMI分析，青年时期的BMI可能存在较大的回忆偏倚，不能很好地反映哺乳期的BMI水平，因此哺乳与肥胖之间是否确实存在交互作用还需进一步研究证实。

2 国内流行病学研究进展

由于发病率较低、预后相对较好等原因，在中国人群中开展的大样本的子宫内膜癌流行病学研究较少，涉及哺乳这一因素的研究报道更是寥寥无几，仅有少数研究对哺乳及相关变量与子宫内膜癌的关联进行了详细分析，相关研究见表2。

表2 中国女性哺乳与子宫内膜癌相关流行病学研究

上海的一项全人群病例对照研究［23］显示，在有活产史的妇女中，哺乳可使子宫内膜癌的危险降低约20%。该研究认为，随着累积哺乳月数和每次活产平均哺乳月数的增加，发生子宫内膜癌的危险呈显著的下降趋势，这种下降趋势亦见于末次哺乳年龄与子宫内膜癌的关系中。但随着停止哺乳年数的增加，哺乳的保护作用逐渐减弱［23］。天津的一项病例对照研究［24］也发现累计哺乳时间越长，发生子宫内膜癌风险越低，哺乳时间＞120个月者患子宫内膜癌的风险可降低70%［24］。此外，蓝莉等［25］在广西人群中开展的小样本病例对照研究显示，首次哺乳年龄＜30岁是子宫内膜癌的保护因素。Wernli等［26］发表了上海纺织女工队列的研究结果，该研究未发现曾经哺乳与子宫内膜癌风险有关，但随哺乳年数增加，子宫内膜癌的风险有降低的趋势。而北京［27］和山东［28］的两项多中心病例对照研究均未发现累计哺乳时间与子宫内膜癌有关。

2015年相继有3项关于哺乳与子宫内膜癌相关的Meta分析发表。Ma等［29］分析显示，曾经哺乳组与未哺乳组相比，合计RR为0.91（95%CI为0.75～1.09）；哺乳时间最长组与最短组相比，合计RR为0.76（95%CI为0.59～0.98）；哺乳时间每增加6个月，

3 哺乳与子宫内膜癌相关的Meta分析

子宫内膜癌的风险可降低7%。Wang等［30］分析显示，曾经哺乳组与未哺乳组相比，合计RR为0.77（95%CI为0.62～0.96）；哺乳时间最长组与最短组相比，合计RR为0.71（95%CI为0.53～0.95）；哺乳时间每增加1个月，子宫内膜癌的风险可降低2%。Zhan等［31］分析也得出了近似的结论。虽然上述3篇Meta分析均肯定了哺乳可以降低子宫内膜癌的风险，但同时也发现该关联在不同的研究设计类型、不同人群之间存在显著的异质性，且各研究亚组分析的结果也存在较大差异。提示在研究哺乳与子宫内膜癌关系时要更加细化，不仅要关注总体的关联，也要关注不同人群或人种之间的差异。

2017年澳大利亚学者发表了最新研究成果［32］，汇总了参与子宫内膜癌流行病学研究协作组（epide⁃miology of endometrial cancer consortium，EECC）的17项流行病学研究数据，分析了哺乳与子宫内膜癌风险之间的关联。该研究纳入了8 981例子宫内膜癌患者和17 241例对照者。结果表明母乳喂养可使子宫内膜癌的风险降低11%（合计OR=0.89，95%CI为0.81～0.98），且该关联不受产次、BMI和病理组织类型的影响，每次活产平均哺乳时间与子宫内膜癌的风险呈负相关，但在6～9个月到达平台期。该研究为哺乳对子宫内膜癌的预防作用提供了有力的佐证。

4 哺乳降低子宫内膜癌风险的可能机制

绝大多数子宫内膜癌为Ⅰ型，即激素依赖型。长期持续的、无孕激素拮抗的雌激素暴露是子宫内膜癌的主要病因。雌激素水平升高导致的内膜增生及DNA损伤被认为是子宫内膜癌发生的主要机制［7］。而哺乳对子宫内膜癌的保护作用主要是通过影响体内的激素水平来实现的［33］。以往的研究发现，在哺乳早期，婴儿的吮吸刺激信号传导至下丘脑，使下丘脑促性腺激素释放激素（gonadotropin re⁃leasing hormone，GnRH）的分泌几乎完全被抑制，垂体分泌促黄体生成素（luteinizing hormone，LH）和卵泡刺激素（follicule stimulating hormone，FSH）降低，从而抑制卵巢分泌孕激素和雌激素，使雌激素水平降低更明显，维持在绝经后水平［34］，最大程度地减少内膜细胞的有丝分裂，从而降低雌激素对子宫内膜的刺激。同时，哺乳可以使得雌激素对下丘脑的正反馈降低，而对垂体的负反馈增强，进一步加强对下丘脑-垂体-卵巢轴的负向调控，且至少在哺乳的前4个月，该调控可持续发挥作用［35］。

5 结语

目前，哺乳与子宫内膜癌的关联尚无定论，世界癌症研究基金会（WCRF）和美国癌症研究所（AICR）在2013年发布的持续更新项目（CUP）专家报告中认为，哺乳与子宫内膜癌的关联证据有限［36］。然而，随着流行病学研究的不断深入和大数据分析在公共卫生领域的广泛应用，大大提升了统计效能，也使得单个研究无法体现的潜在关联可以被发现。越来越多的证据提示［29-32］，哺乳不仅能降低乳腺癌的风险，还可能降低子宫内膜癌的发病风险。中国0～6个月婴儿的母乳喂养率仅为28%左右，远低于世界平均水平。加强母乳喂养的宣传和社会支持，提高广大女性对哺乳重要性的认识，可以使更多的女性获益。在今后的流行病学研究中，需进一步明确哺乳与子宫内膜癌关联的强度、剂量反应关系、作用阈值以及时效性，从而为子宫内膜癌的防控提供更加精准的数据支持。

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